类风湿性关节炎（RA）起源于黏膜部位的假设得到了肺部抗瓜氨酸蛋白抗体 （ACPA） 的存在和 RA 个体风险中的间质炎症变化的支持，牙周炎与RA的关联，以及新发类风湿性关节炎患者的肠道微生物组生态失调，但连接粘膜部位和关节炎症的因素仍然难以捉摸。怀疑有几种细菌建立了联系，并进行了调查。

在小鼠模型中，Zap-70突变SKG小鼠在用zymosan全身刺激时发生自发性关节炎或关节炎，并且关节炎依赖于肠道微生物组。来自早期RA患者的粪便占主导地位的无菌SKG小鼠或用P. corpri单定植的无菌SKG小鼠发展为关节炎。P. corpri诱导SKG小鼠肠道Th17细胞扩增。此外，P. corpri引发的树突状细胞能够刺激幼稚的SKG小鼠T细胞向Th17细胞，以响应关节炎相关的自身抗原60S核糖体蛋白L23a。

最近，克里斯韦尔等人报告说，人类肠道细菌，亚多利颗粒菌 didolesgii 可引起小鼠关节炎。“Didolesgi”在美洲原住民切罗基民族中的意思是关节炎或风湿病。亚颗粒菌属于瘤胃球菌科，在系统发育上与乳腺螺旋体科有相互联系，两者都在梭状芽孢杆菌目内。从有RA风险的个体的粪便中分离出S. didolesgii。当无菌DBA / 1小鼠用S. didolesgii单定植时，它们发展为关节炎。关节炎的特征是滑膜炎，骨炎，血管炎和软组织炎症，免疫球蛋白G（IgG）和IgA沉积以及关节中的补体C3。关节炎小鼠还产生针对RA相关抗原（包括瓜氨酸蛋白）的自身抗体。

此外，S. didolesgii单定植小鼠具有Th17细胞扩增并增加Th17 / T调节（Treg）细胞比率。这一发现与用SFB单定植的小鼠相似。重要的是，狄多勒链球菌引起的关节炎是T细胞和B细胞依赖性的，关节炎可以通过关节炎小鼠的血清被动转移。在肠道局部，S. didolesgii 增加孤立的淋巴聚集体以及管腔内 IgA 水平增加。这些数据表明，S. didolesgii 刺激局部免疫反应，导致全身性自身免疫，表现为关节炎。有趣的是，S. didolesgii似乎具有与SFB相似的特性，SFB与上皮紧密接触，这对SFB刺激免疫反应至关重要。

与RA相关的每种细菌都可以通过不同的机制发挥其作用。例如，牙龈卟啉单胞菌和放线菌促进蛋白质瓜氨酸化和瓜氨酸亢进，而P. corpri和S. didolesgii可能在局部和全身上刺激Th17偏向反应，但它们都会导致一些常见的炎症表型，称为RA。RA 被视为一组具有相似临床表型但存在异质性潜在机制途径的疾病。毫不奇怪，此文讨论的每种RA相关细菌都存在于一小部分RA患者或高危人群中。

此外，需要复制不同队列（优先在不同大陆）的高危人群和 RA 患者中存在 S. didolesgii。与S. didolesgii具有相似性质的不同细菌可能在不同的队列中起作用，但Chriswell等人的方法应适用，其中来源于高危个体的浆母细胞的 IgA 自身抗体用于探测肠道细菌。

Chriswell等人的类似方法RA的其他研究可用于调查细菌与强直性脊柱炎（AS）的关联，AS是另一种高度怀疑细菌为触发因素的炎症性关节炎。来源于AS患者的肺炎克雷伯菌IgA抗体可用作探针来鉴定AS患者粪便中肺炎克雷伯菌的血清型，随后可以进行无菌动物的单定植以发展AS样表型。

令人兴奋的是，这些研究通过动物的单定植实验证实了这些细菌的运动原性，但这些细菌如何在人类微生物群落中发挥作用尚不清楚。然而，从临床角度来看，操纵微生物组来约束这些致关节细菌可能对RA患者具有治疗益处，并在高危人群中具有预防作用。

 

参考文献：Chu CQ. The bacterial link with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2023;26(4):603-604. doi:10.1111/1756-185X.14598

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