新冠病毒XBB.1.16变异株传入本土，引起网上讨论：该毒株会引起新的流行吗？对此，网友们看法各不相同，有人认为现阶段大部分人的免疫能力还比较高，不必太紧张；也有不少人表示担忧。美国疾控中心于2022年12月30日公布的数据显示，当周美国有40.5%新冠病毒感染病例是由高传染性的奥密克戎亚型毒株XBB.1.5引起的，主要症状包括呼吸困难、头痛、喉咙痛、鼻塞、全身疼痛、疲劳和发烧等。         

图1 美国每周监测新冠毒株比例图 图源：美国疾控中心官网、           其实大众的担忧并非空穴来风，自3月以来，国际上不断出现XBB.1.16报道，从印度到新加坡、美国、英国和澳大利亚等，全球至少有33个国家或地区报告了XBB.1.16变异株3647条（例） ，主要来自印度（63.4%）、美国（10.9%）和新加坡（6.9%）。且北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）副研究员、北京昌平实验室领衔科学家曹云龙在接受媒体采访时提到：最新流行株如BO.1和XBB重复感染率达40%，并在持续攀升，且不同突变株诱导多轮重大感染高峰[1]。           该毒株在我国的情况如何？中国疾控中心病毒病所研究员陈操4月26日在国务院联防联控机制新闻发布会上给出解答：截至4月22日，我国已经在本土病例中监测到57例XBB.1.16及其亚分支病例。           那么， XBB.1.16会引发新的流行吗？了解新型变异株是应战的第一步。

什么是XBB.1.16变异株?

XBB.1.16是新冠病毒奥密克戎重组毒株的一种，属于XBB家族，民间取名“大角星（Arcturus）”。它是目前全球正在流行的600多种变异株之一，也是137种XBB亚分支之一。XBB.1.16于2023年1月首次被发现，随后在印度、美国、新加坡和澳大利亚等国家或地区流行，2023年3月5日被正式命名。XBB.1.16的S蛋白上的新增突变位点，使其比父代XBB.1更容易传播，且免疫逃逸能力与XBB.1.5相当[2]。鉴于XBB.1.16相对于其他变异株的增长优势，世界卫生组织于3月22日指定其为监测变异株。  

XBB.1.16毒力情况究竟如何？

中国疾控表示，目前，暂无感染XBB.1.16而导致重症入院或死亡增多的报道，也未见与其他奥密克戎亚分支相比疾病严重程度更高的报告。但在儿童、老年人和有基础性疾病的人等脆弱人群中，不排除因个体差异引起较重的临床表现。  

图2 XBB毒株 图源：摄图网 https://699pic.com/tupian/xbbduzhu.html

儿童感染后多出现眼角膜发炎，确有其事吗？

印度和部分国际媒体报道，XBB.1.16可引起儿童眼睛发痒、发红（结膜炎），出现“粘眼”，非脓液[2]。       

图3 儿童结膜炎

图源：摄图网 https://699pic.com/soso/ertongyanjingfayan-complex---------0--2-.html           香港中文大学呼吸系统科讲座教授许树昌表示，香港已有数个检测样本中验出XBB.1.16变异株，但他表示病毒严重性未见增加，死亡和重症个案也没有急升，对此暂时不需要担心。

图4 全国报告人群新型冠状病毒核酸检测阳性数及阳性率变化趋势 数据来源：中国疾病预防控制中心           在当前的形势下，不用避讳的一点是我们每个人暴露于新冠病毒中的概率都大大增加，最终被感染的可能性也相当之高。我国逐渐调整了疫情防控思路，在病毒毒力可接受的情况下实施更宽松的防控措施，也呼吁大家都能当好自己健康的第一责任人。 正值“五一”假期，不少人担忧，最近风靡网络的大学生“特种兵式旅游”和人们高涨的出游热情，是否会让各地景区成为新一波疫情的发生地？XBB.1.16是否会在我国引发大面积感染？

         

图5 上海虹桥火车站人流 图源：摄图网 https://699pic.com/tupian/renliugaofeng.html           让我们听听专业人士怎么说。   美国约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的流行病学家大卫・道迪 (David Dowdy)教授认为，虽然变异株值得关注，但仅仅有一个新变异株出现，并不意味着会有一波感染大浪潮到来。这是因为此前大部分人都已经感染了新冠病毒，或者接种过疫苗，因此能够针对变异株提供一定水平的免疫保护，即便有新的变异株出现，病例可能也不会大幅增加。                    的确，从各项数据来看，小规模感染似乎难以避免，但不至于大面积扩散。但我们也不可高枕无忧，对新株型视若无睹。无论是已经发生过感染的人群还是已经接种疫苗的人群，半年后抗体水平都会下降，感染风险会有所增加。对老年人等脆弱群体的疫苗接种和适当的药物储备仍然很有必要。           随着“乙类乙管”等相关防控措施的调整及全球COVID-19研究的进一步深入，目前我国已紧急授权多款抗新冠病毒感染药物。目前全球研发的COVID-19治疗药物包括阿兹夫定等在内的RdRp 抑制剂及包括来瑞特韦、Paxlovid等在内的3CL蛋白酶抑制剂。           据统计，国内已上市的新冠口服药中，共达到六款，除了两款进口药，还有四款国产药，近期都有不同程度的降价或是已纳入医保名单[3]。   从作用机制而言，3CL蛋白酶是在冠状病毒中发现的主要蛋白酶，也是SARS-CoV-2复制所必须的酶，3CL蛋白酶抑制剂通过抑制3CL蛋白酶的活性，导致蛋白前体不能被切割并参与组装形成成熟的病毒体，从而阻止病毒的自我复制。此外，值得一提的是，3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒中高度“保守”，不容易出现导致靶向3CL药物疗效降低的突变[4]。 而RdRp以病毒mRNA为模板, 以核苷为底物合成互补RNA链, 但是RdRp无法区别核苷和核苷类似物。RdRp抑制剂就是基于该原理设计的抗病毒药物, RdRp抑制剂竞争性结合RdRp导致核苷的空间结合受阻, 从而影响病毒RNA的合成[5]。

         

图6 s蛋白、RNA聚合酶和3CL蛋白酶抑制剂的作用机制  图片来源：盐野义官网           今年3月末，国内首款3CL单药抗新冠病毒口服药来瑞特韦片正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，现已陆续供应医院，即众生药业的来瑞特韦片（商品名：乐睿灵®）。该药物由钟南山院士领衔的广州实验室牵头组织研发，也是我国具有自主知识产权的原创1类新药，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。  

图7 来瑞特韦片正式获NMPA批准上市 图源：NMPA官网

         

那么，作为新冠治疗药物“新星”，乐睿灵®来瑞特韦片到底有何优点？ 对哪些新冠患者人群，可以考虑给予应用或者改用这种药物？           谈到优点不得不提其靶点和机制。   目前，新冠小分子药物的作用机制大多通过干扰新冠病毒自身的复制来达到消灭病毒的效果。国内能买到的新冠口服药主要针对两大主流靶点，分别是3CLpro和RdRp。其中，众生、辉瑞Paxlovid等药物作用靶点为3CLpro，默沙东、君实生物、真实生物等药物作用靶点为RdRp。          

表1 各企业新冠口服治疗药物及其研发路径

 

     

3CL蛋白酶是冠状病毒的关键酶，也称为主蛋白酶，在介导病毒复制和转录中起关键作用，SARS-CoV-2 的3CLpro具有很高的序列同一性(96%)从而使3CLpro成为开发SARS-CoV-2有效药物的良好靶标[6]。从另一方面而言，相对于RdRP,3CL抑制剂从源头上让病毒失去了感染正常细胞和扩散的能力，是真正意义上以病毒为目标的靶向治疗[7]，也是当前全球抗新冠病毒药物开发最受关注的靶点[8，9]。   通俗来说，3CL蛋白酶抑制剂具有广谱抗冠状病毒活性，即使未来SARS-CoV-2从奥密克戎继续发生变异，这种靶点药物依旧有效。   由于人体内没有3CL同源蛋白，所以人体在服用该类药物时，发生毒副作用的风险较小，其安全性也较高。   另外，以3CL蛋白酶为靶点，对比RdRp抑制剂的高度保守，3CL蛋白酶抑制剂可更加精准。           来瑞特韦就是一款拟肽类3CL靶向新冠治疗药物，在作用机制上，通过作用于SARS-Cov-2的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。           从研究结果看，来瑞特韦片在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎（包括BA.5、BF.7）等多种新冠病毒感染的细胞模型中，可以有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。           关注过新冠的读者应该对3CL蛋白酶抑制剂并不陌生，早前Paxlovid也是一款3CL蛋白酶抑制剂，那么来瑞特韦与之相比有何独特之处？           Paxlovid是双成分抗病毒口服药，属于两药联用，一个是用于抑制病毒复制、 降低病毒载量的奈玛特韦，一个是药代动力学增强剂利托那韦。   多药联用不可避免地存在一定用药风险，其说明书中明确禁止同时使用的药物有30余款，其中不乏新冠并发症治疗药物和老年病常用药，另外有634种药物成分与Paxlovid存在不同程度的药物相互作用风险，这就使得很大一部分高龄、有基础疾病人群缺少安全的药物选择[10]。           这一问题在来瑞特韦片上市后得到了较好的解决。相对来说，单方的抗病毒药物就可以避免多药联用带来的风险。来瑞特韦片无需联合肝药酶抑制剂（CYP酶抑制剂），单药治疗即有效。           虽然只是单药，但来瑞特韦片的抗新冠病毒的效果不容小觑。Ⅱ期临床试验结果显示,来瑞特韦单药能有效缩短核酸转阴时长及下降病毒载量,服药72小时后病毒滴度下降幅度超过安慰剂组的10倍。Ⅲ期临床试验结果显示,来瑞特韦单药能够显著缩短11项临床症状恢复时间,并改善患者胸部影像结果,安全性良好。           少联用一种药物，对于用药安全和面向人群都有显著的裨益。因此，对于老年人以及伴有肿瘤、神经精神类疾病、肝功能严重受损等基础疾病的患者以及轻中度患者，都可以考虑给予应用或者改用来瑞特韦片。           总的来说，来瑞特韦片的自身应用范围更广、适用人群更多、服用安全性更高,有望成为国家和地方主要的储备用药。           那么，安全性存在如此优势，定价如何呢？   Paxlovid曾一药难求，价格飞涨。随着国产新冠药的加速入场，无药可买、天价药也将成为历史。在售价方面，据最新消息，来瑞特韦也已经进入临时性医保。   据3月28日上海市医保局报价信息公示，乐睿灵®来瑞特韦片每疗程治疗费用为628元，并进入A类药品名单，医保部门可结合疫情防控需要给予临时性医保支付政策，惠及中国患者，不失为一个价格亲民的基础病患者新冠药物选择。   好消息是，来瑞特韦片在进入流通环节后，积极布局医院和各大平台的线上渠道，美团、阿里线上互联网医院均有售。   

图8 来瑞特韦片包装盒

         

最后，尽管我们仍在持续关注新冠进展，不断研发新型药物。但与19年时的恐慌情绪不同，现已是2023年，新冠群体免疫屏障已经基本建立，我们对局部、零星的散发感染不再过度恐慌，已能理性应对。                     随着五一假期来临，梅斯仍要提醒大家：假期人员出行、聚集活动增加，对于免疫力低下人群——尤其老人和小孩，要注意防护，在人多密闭的场所要戴好口罩、及时洗手；若出现发热症状，要首先考虑病毒感染的可能，及时前往医院发热门诊进行核酸/抗原检测，确认感染的是流感、新冠还是其他病毒，对症用药。

         

参考文献：

[1]中国新闻网：“新冠预测者”曹云龙：每年或现多个感染高峰 正研发新药以提高防治效率

https://www.chinanews.com.cn/sh/2022/12-28/9922847.shtml

[2]人民网：新冠病毒XBB.1.16流行情况如何？会导致结膜炎吗？国家疾控局回应

https://www.sccdc.cn/Article/View?id=27535

[3]中国新闻网：两款进口新冠口服药降价了，但还是无法纳入临时医保支付名单

https://www.chinanews.com.cn/life/2023/04-04/9984027.shtml

[4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2020 (30):127377; Pathogens 2021, 10(9), 1218

[5] 杨璐, 王辉强, 李玉环. COVID-19治疗药物的研究进展. 药学学报, 2020, 55(6): 1081-1090.

[6] LIU Ying*; ZHENG Teng-Fei; JIN Feng; ZHOU Lu; LIU Zhen-Ming1; WEI Ping1,2; LAI Lu-Hua*,1,2. Design and Bioassay of Non-peptidic Inhibitors of SARS Coronavirus 3C-like Proteinase[J]. Acta Chimica Sinica, 2007, 65(16): 1707-1712

[7] Ma L, Zhao JY, Guo SS, 等. Establishment of a cell-based screening assay for inhibitors of SARS-CoV-2 3CL protease[J]. Acta Pharm Sin (药学学报), 2020, 55: 2122-2126.

[8] Zhao PP, Zheng WH, Bu M, 等. Progress in development of coronavirus inhibitors[J]. Chem Bull (化学通报), 2020, 83: 674-689.

[9] Yunjeong K, Liu H, Galasiti K, et al. Reversal of the progression of fatal coronavirus infection in cats by a broad-spectrum coronavirus protease inhibitor[J]. PLoS Pathog, 2016, 12: e1005531. DOI:10.1371/journal.ppat.1005531

[10]奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书

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