撰文 | 邵雪晶     责编 | 周叶斌

儿童白血病是最常见的儿童肿瘤，也是目前儿童主要死因之一。其中急性髓系白血病（AML）发病率仅占所有儿童急性白血病的15～20%，却是儿童主要肿瘤中预后最差、死亡率最高的肿瘤类型之一，长期生存率仅60~70%，造成的死亡人数占儿童白血病的一半以上。目前儿童AML的主要治疗手段仍是传统的化疗，但临床上即使采用高强度的治疗方案，近一半AML患儿仍会出现复发和耐药。因此，亟需寻找针对儿童AML特别是复发/难治患儿的治疗新策略。 与大部分肿瘤细胞依赖于糖酵解不同，AML肿瘤细胞尤其是可能与耐药相关的白血病干细胞（LSC）的生存高度依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），因此靶向干预线粒体氧化磷酸化被认为是非常有前景的AML治疗药物开发的新思路。但线粒体氧化磷酸化在AML细胞中异常激活的机制目前尚不清楚，且缺乏选择性靶向干预的有效策略。

近日，浙江大学药学院/附属儿童医院 应美丹教授 研究团队在 Blood 发表题为 Palmitoyltransferase ZDHHC21 regulates oxidative phosphorylation to induce differentiation block and stemness in AML 的文章，首次揭示了棕榈酰转移酶ZDHHC21是调控AML细胞OXPHOS异常激活的关键因子，阐明了ZDHHC21通过激活OXPHOS诱导AML细胞发生髓系分化障碍，并促进LSC细胞干性潜能的全新生物学作用，为儿童AML尤其是复发/难治患儿提供了治疗新靶点及干预新策略。

 

为了寻找AML细胞OXPHOS异常激活的关键机制，研究人员首先筛选了包含267个化合物的翻译后修饰酶抑制剂库，发现2个棕榈酰转移酶（ZDHHC）抑制剂均可选择性抑制AML细胞的OXPHOS活性。随后，研究人员引入了针对23个ZDHHCs蛋白的siRNA，进一步筛选并确认仅干扰ZDHHC21可选择性地抑制AML细胞的OXPHOS水平，且对造血干细胞基本没有影响。这些结果首次揭示了ZDHHC21是调控AML细胞OXPHOS异常激活的关键因子。

图1. 棕榈酰转移酶ZDHHC21可特异性调控AML细胞的OXPHOS 在此基础上研究人员发现ZDHHC21调控的OXPHOS在AML细胞分化障碍、干性增强和化疗耐药中有全新的生物学功能。一方面，ZDHHC21在AML细胞尤其是白血病干细胞中特异性高表达；另一方面，沉默ZDHHC21可诱导不同AML亚型的细胞系和原代患者样本发生分化并抑制原代患者来源的白血病干细胞的集落形成能力，同时还可提高AML细胞对一线化疗药物的敏感性。而且值得注意的是，携带FLT3-ITD突变的AML细胞不仅具有更高的ZDHHC21表达水平，而且对ZDHHC21的干预更为敏感。

图2. ZDHHC21通过调控OXPHOS导致AML细胞分化障碍、干性增强及化疗耐药 进一步的机制研究发现，ZDHHC21以酶活依赖的方式促进AML恶性进展。随后通过质谱分析发现线粒体腺苷酸激酶AK2是ZDHHC21的底物蛋白，ZDHHC21通过特异性地催化AK2发生棕榈酰化修饰，促进其线粒体定位从而激活OXPHOS，最终导致AML细胞的分化障碍、干性增强和化疗耐药。

图3. ZDHHC21通过催化AK2的棕榈酰化修饰促进其线粒体定位进而调控OXPHOS

最后，靶向干预ZDHHC21可在整体动物水平有效抑制AML细胞的生长，并显著延长细胞系和患者来源细胞移植的白血病小鼠的生存时间。更为重要的是，抑制ZDHHC21可通过干扰OXPHOS活性有效清除PDX模型中复发/难治AML患者来源的白血病细胞，并显著提高其对一线化疗药物的敏感性，为复发/难治AML患者的临床治疗提供全新策略。

图4. 靶向干预ZDHHC21是复发/难治AML患者的潜在治疗新策略

综上所述，该研究不仅揭示了棕榈酰转移酶ZDHHC21调控AML特别是LSC细胞线粒体氧化磷酸化的全新生物学功能，并提出抑制ZDHHC21作为儿童AML尤其是复发/难治患儿的潜在治疗策略，为儿童白血病的临床治疗提供全新药物靶点和思路。

 

ZDHHC21通过棕榈酰化修饰AK2调控OXPHOS导致AML分化障碍、干性激活及化疗耐药

 

 

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