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研究背景:
肺动脉高压(PAH)是一种具有高死亡率和发病率的破坏性疾病,其血流动力学特征为平均肺动脉压(mPAP) > 20 mmHg。高迁移率族盒 1 (HMGB1) 是一种染色质相关蛋白,可稳定核小体,从而调节转录。HMGB1 中和或抑制 TLR4 和 RAGE 活性是预防 PAH 的有效治疗策略。 然而,HMGB1作用于PAH进展的具体机制尚不清楚,有待进一步研究。内质网(endoplasmic reticulum,ER)作为真核生物中的细胞器,参与蛋白质的合成、折叠、修饰和运输,参与全身代谢、炎症和内分泌过程的调节。尽管在 PAH 期间内质网应激作用的研究取得了进展,但 PERK 在 PAH 中的分子机制在很大程度上是不确定的。HMGB1 和 ER 应激被认为参与了肺动脉高压 (PAH) 的进展。 然而,PAH 中 HMGB1 和 ER 应激的分子机制仍不清楚。 本研究旨在探讨 HMGB1 是否通过 ER 应激激活诱导肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 功能和肺动脉重塑。
研究方法:
本研究采用原代培养的 PASMCs 和百合碱 (MCT) 诱导的 PAH 大鼠。 通过CCK-8、EdU和transwell测定法测定细胞增殖和迁移。 进行蛋白质印迹以检测蛋白激酶 RNA 样内质网激酶 (PERK)、激活转录因子 4 (ATF4)、七缺席同源物 2 (SIAH2) 和同源域相互作用蛋白激酶 2 (HIPK2) 的蛋白质水平。 血液动力学测量、免疫组织化学染色、苏木精和伊红染色用于评估 PAH 的发展。 通过透射电子显微镜观察ER的超微结构。
研究结果:
在原代培养的 PASMC 中,HMGB1 通过上调 ER 应激相关蛋白(PERK 和 ATF4)降低 HIPK2 表达,随后增加 SIAH2 表达,最终导致 PASMC 增殖和迁移。 在 MCT 诱导的 PAH 大鼠中,通过甘草甜素干扰 HMGB1、通过 4-苯基丁酸抑制 ER 应激或通过维生素 K3 靶向 SIAH2 减弱 PAH 的发展。 此外,四甲基吡嗪 (TMP) 作为传统中草药的一种成分,可通过靶向 PERK/ATF4/SIAH2/HIPK2 轴来逆转血流动力学恶化和血管重塑。
研究结论:
在本研究中,我们的研究评估了内质网应激在 PAH 发展中的关键作用。 首先,我们观察到 HMGB1 在 PASMC 和 MCT 诱导的 PAH 大鼠模型中诱导内质网应激激活、SIAH2 上调和 HIPK2 下调。 此外,GLY、4-PBA 和 VK3 给药通过靶向 PAH 大鼠的 PERK/ATF4/SIAH2/HIPK2 通路减弱了 RVSP、mPAP 和 RV/(LV+S)、右心室肥大和肺血管重塑的增加。 我们的研究结果还表明,TMP 作为中药可抑制 PASMCs 的增殖和迁移,并通过抑制 PAH 模型中的 ER 应激来阻断 PAH 的进展。 基于TMP安全使用和高效的历史,它可能是治疗肺动脉高压的理想和有潜力的药物。
参考文献:
Zhang Q, Chen Y, Wang Q, Wang Y, Feng W, Chai L, Liu J, Li D, Chen H, Qiu Y, Shen N, Shi X, Xie X, Li M. HMGB1-induced activation of ER stress contributes to pulmonary artery hypertension in vitro and in vivo. Respir Res. 2023 Jun 2;24(1):149. doi: 10.1186/s12931-023-02454-x. PMID: 37268944; PMCID: PMC10236651.
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