靶向药物与免疫治疗是癌症治疗的常见策略。然而，许多患者在使用一种治疗手段后，如果发现效果不佳，或者疾病进展，常常急切地更换其他治疗方案。但是这种做法需谨慎，因为之前的治疗药物可能会在体内停留一段时间，两种治疗措施一起，可能会出现不耐受或者严重的副作用。

今天我们将为大家分享一项最新的研究报告。对于携带KRAS基因G12C突变的肺癌患者，如果最初使用PD-1抑制剂进行治疗，在出现耐药之后，不要着急马上使用AMG510这种靶向药物，要至少间隔30天，否则可能会引发严重的肝毒性。

KRAS基因G12C突变的治疗措施

根据统计，KRAS基因的G12C突变存在于13%的非小细胞肺癌中，而针对这个突变位点很长时间都没有靶向药。Sotorasib（AMG510）是第一款针对KRAS基因G12C突变的靶向药。

CodeBreak200三期随机临床试验结果表明，在先前接受过治疗的肺癌患者中，使用AMG510的生存获益大于化疗，无论是在无进展生存期、治疗应答率、治疗应答时间以及安全性等方面都展现出明显的优势。

因此，AMG510已成为肺癌患者在化疗联合免疫治疗失败后新的治疗标准，并成为二线治疗方案的优选药物。

免疫治疗后马上用AMG510，出现严重不良反应

如果患者在初期使用化疗和PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗，然后在疾病进展后转用AMG510靶向药物治疗，这种治疗顺序看似无害，但事实上却观察到了各种不良反应，如肺炎、过敏反应和肝炎等。

例如，有些患者在使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗后转用Sotorasib（AMG510），肝活检结果显示有免疫治疗诱导的肝炎。研究者因此提出假设：AMG510可能会引发严重的免疫治疗介导的肝炎。

当然，假设是不够的，得有临床试验证据支持。一项涵盖16个法国医疗中心的多中心回顾性研究，包括了102例接受AMG510治疗的患者，并设定了序贯治疗和对照组。

在序贯治疗组的48名患者中，他们在接受PD-1抑制剂治疗后立即开始使用Sotorasib（AMG510）。而在对照组中，许多患者在开始靶向治疗前没有接受PD-1抑制剂治疗。

研究结果显示，序贯治疗组的相关不良反应率非常高，达到了50%，而对照组的相关不良反应率仅为13%。序贯治疗组中有50%的患者出现了严重的靶向治疗相关不良反应，其中16名患者经历了与AMG510相关的严重肝毒性。与对照组相比，序贯治疗组患者出现肝毒性的比例高出三倍。

间隔PD-1抑制剂和靶向药的治疗时间可以避免严重不良反应

而且比较奇怪的是与AMG510相关的严重不良事件，往往发生在刚刚结束免疫治疗不久的患者身上。如果结束免疫治疗还不到30天就使用AMG510，出现严重不良反应的概率很高很多。30天后再使用AMG510，不良反应发生率大幅降低。

这一结果表明，免疫治疗后，等待一段时间后（至少30天）再接受靶向治疗，会大大降低患者出现严重不良反应的可能性。

讨论和启示

药物的相互作用很复杂，有时候两种药物一起会出现严重的副作用，因此我们要小心避免。如果一种药物在体内的停留时间很久，那么得多等一段时间，等到药物都代谢掉，再使用另一种。

我们建议在使用免疫治疗后的30天内不要使用AMG510这款靶向药物。尽量将两种治疗的间隔时间拉长，这样可以降低不良反应，提高药物的效果，从而使患者获益更多。

参考文献：

Chour A, et al., Severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti-PD(L)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023).

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