真实世界MCL的治疗

套细胞淋巴瘤 (MCL) 是 B 细胞淋巴瘤中少见的一个亚群，在我国占非霍奇金淋巴瘤的2.6%-5%，临床病程异质性较高，其中高度侵袭性患者诊断时即需要治疗，也有部分散在惰性患者可延迟初始治疗长达数年。

近年来 MCL 的治疗取得了较大进展。含大剂量阿糖胞苷 (HD-AraC) 的诱导免疫化疗和自体造血细胞移植 (AHCT) 可为年轻患者带来生存获益，而年龄较大或伴有显著合并症的患者更适合采用强度较低的诱导治疗方案，如苯达莫司汀+利妥昔单抗 (BR) 以及硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松 (VR-CAP)。AHCT、R-CHOP或 BR 后利妥昔单抗维持治疗也可改善生存结局。此外，BTK抑制剂在复发或难治性患者中具有较高的缓解率和改善的生存结局，含BTK抑制剂方案在既往未经治疗的患者中也有临床获益，但目前为止仍缺乏中国 MCL 患者一线BTK抑制剂治疗的真实世界数据。

近日《International Journal of Cancer》发表一篇回顾性队列研究，分析了Chinese Hematologist and Oncologist Innovation Cooperation of the Excellent (CHOICE)协作组9家中心的1261例MCL患者真实世界治疗模式和预后情况，通讯作者为蔡清清教授、邹德慧教授、周辉教授和张会来教授。

研究结果

患者特征

 

该回顾性队列研究纳入2000年1月至2020年12月期间在CHOICE的9个参与中心接受治疗的1261例连续新诊断MCL患者（图1）。

 

 

诊断时的中位年龄为59岁；72%(912/1261) 的患者年龄小于65岁（表1）。48%的受试者 MIPI 风险为低危，28%为中危，19%为高危。147例患者 (12%) 的疾病分期为 I/II 期，其余1114例(88%) 为 III/IV 期。母细胞样/多形性 MCL 发生率为9%，骨髓受累发生率为31%。

 

 

治疗模式

 

最常用的一线治疗为免疫化疗方案，包括34%的R-CHOP、21%的R-HD-AraC和3%的BR（表1）。11%的患者使用BTK抑制剂作为一线治疗的一部分；17%在诱导治疗后接受利妥昔单抗维持治疗；12%的年轻患者接受 AHCT 巩固治疗。

 

对于912例年轻患者（< 65岁），一线免疫化疗方案包括：R-CHOP（307例，34%）、R-HD-AraC方案（237例，26%）、化疗+BTK抑制剂（71例，8%）和BR（11例，1%）。最常使用的 R-HD-AraC 方案包括 R-CHOP 和 R-DHAP 交替治疗（R-CHOP/R-DHAP；150例 [16%]）、R-HyperCVAD（51例 [6%]）、R-DHAP（14例 [2%]）和 Nordic方案（22例 [2%]）。联合BTK抑制剂最常见的方案包括 R-CHOP (32例，45%)  和R-HD-AraC（25例，25%)。此外R-HD-AraC 的使用率从2010年的12.5%上升到2020年的24.1%。化疗联合BTK抑制剂的使用率也从2015年的0增加到2020年的18.5%（图2A）。巩固治疗包括119例 (13%) 患者仅接受利妥昔单抗维持治疗、55例 (6%) 患者仅接受AHCT 和54例 (6%) 患者在AHCT 后接受利妥昔单抗维持治疗。

 

 

对于349例老年患者（≥65岁），一线免疫化疗方案包括：R-CHOP（124例，36%）、R-HD-AraC方案（29例，8%）、BR（22例，6%）、含BTK抑制剂方案（56例，16%）和VR-CAP（13例，4%）。含BTK抑制剂方案包括8例 (2%) 患者BTK抑制剂单药、10例 (3%) 患者BTK抑制剂联合利妥昔单抗、6例 (2%) 患者BTK抑制剂联合 BR 和20例 (6%) 患者BTK抑制剂联合R-CHOP。R-CHOP 的使用率从2010年的54.5%降至2020年的25.0%，而 BR 的使用率从2010年的0%增至2020年的17.5%，含BTK抑制剂方案的使用率也从2015年的0%增至2020年的35.0%（图2B）。巩固治疗包括40例 (11%) 患者仅接受利妥昔单抗维持治疗，5例 (1%) 患者仅接受 AHCT 和1例患者先 AHCT 后利妥昔单抗维持治疗。

生存结局

中位随访32个月，整个队列的2年 PFS 率为62%。在单变量回归中，与PFS较短相关的因素包括年龄≥65岁（P<0.001）、ECOG PS评分≥2（P=0.001）、晚期（P=0.028）、高危MIPI（P<0.001）、母细胞样/多形性组织学（P<0.001）、Ki-67>30%（P<0.001）和骨髓受累（P=0.002）。在多变量回归中，较短的 PFS 与母细胞样/多形性组织学（aHR=1.64;95%CI，1.20-2.25；P=0.002）、Ki-67>30%（aHR =1.32；95%CI，1.05-1.66；P=0.018）和高危MIPI（aHR =1.38；95%CI，1.01-1.87；P=0.040）相关。

整个队列的5年 OS 率为57%。在单因素回归中，与OS较短相关的因素包括年龄≥65岁、ECOG PS评分≥2、高危MIPI、母细胞样/多形性组织学、Ki-67>30%和骨髓受累（均为P<0.01）。在多变量回归中，较短的 OS 与年龄≥65岁（aHR=1.53;95%CI，1.16-2.00；P=0.002）、高危MIPI（aHR=1.65；95%CI，1.16-2.34；P=0.005）和骨髓受累（aHR=1.48；95%CI，1.09-2.01；P=0.012）相关。

在仅纳入年轻患者的亚组分析中，2年 PFS 和5年 OS 率分别为66%和63%。接受R-CHOP、R-HD-AraC、化疗+BTKi和 BR 治疗的患者中 POD24 率分别为33%、25%、29%和18%。与 R-HD-AraC 方案相比，R-CHOP诱导治疗的 PFS 更短（HR=1.53；95%CI，1.16-2.03；P=0.005）；而化疗联合 BTKi 对比 R-HD-AraC 方案的PFS（HR=1.36；95%CI，0.84-2.20；P=0.166）和OS（HR=1.18；95%CI，0.59-2.38；P=0.617）均无差异。在对含利妥昔单抗诱导治疗有反应的年轻患者中， AHCT后利妥昔单抗维持治疗的患者2年 PFS 和5年 OS 率分别为94%和86%，仅接受利妥昔单抗维持治疗的患者分别为74%和85%，仅接受 AHCT患者分别为58%和88%，未接受巩固治疗的患者分别为75%和65%（PFS 为P=0.006；OS 为P=0.001）。与仅利妥昔单抗维持治疗、仅AHCT或无巩固治疗相比，AHCT后利妥昔单抗维持治疗可显著改善PFS。对于OS，与无巩固治疗相比，AHCT后利妥昔单抗维持治疗、仅利妥昔单抗维持治疗和仅 AHCT 均可获得更好的结局。

作者比较了年轻患者接受 R-HD-AraC 方案后AHCT巩固(n=56) 与非 HD-AraC 化疗联合 BTK抑制剂且无 AHCT 巩固 (n=53)的预后 。单变量回归显示，R-HD-AraC 方案后AHCT的2年 PFS 率更高（76% vs 71%；P=0.032；图3A），5年 OS 率也更高（84% vs 75%；P=0.025；图3B）。在 PSM 分析中控制协变量包括年龄、性别、ECOG PS、分期、MIPI、母细胞样/多形性组织学、Ki-67和骨髓受累（每组n=29），R-HD-AraC方案后AHCT的2年 PFS 和5年 OS 分别为70%和84%，而含BTK抑制剂方案分别为72%和91%（PFS为P=0.476，图3C；OS为P=0.255，图3D）。

 

对于老年患者，2年 PFS 和5年 OS 分别为53%和43%。接受R-CHOP、R-HD-AraC、BR、含BTK抑制剂方案和 VR-CAP 方案的患者中，POD24 率分别为36%、45%、25%、43%和25%。与 R-CHOP 相比，BR诱导治疗的PFS显著改善（HR=0.35；95%CI，0.18-0.68；P=0.027）。各治疗组的 OS 无显著差异。在接受含 BTK抑制剂方案的患者中，接受BTK抑制剂单药的患者 POD24 率为50%，BTK抑制剂联合利妥昔单抗为50%，BTK抑制剂联合BR为17%，BTK抑制剂联合R-CHOP为30%。与未接受利妥昔单抗维持治疗或 AHCT的患者相比，接受利妥昔单抗维持治疗的患者2年 PFS 率更高（78% vs 49%；P<0.001），且5年 OS 率更高（66% vs 40%；P=0.018）。在排除一线治疗后疾病稳定或进展患者的进一步分析中，利妥昔单抗维持治疗仍与 PFS 改善相关（P=0.008）.

复发或难治性MCL

1261例患者中有609例 (48%) 在随访期间发生复发或难治。复发性或难治性患者的5年 OS-2 率为36%，其中晚期 POD 患者（> 24个月；n=151）为47%，早期 POD 患者（≤24个月；n=458）为32%(P<0.001)。

442例患者的挽救治疗数据可用，最常用的二线治疗为 R-HD-AraC 方案 (13%，n=56)，其次为R-CHOP (12%，n=52)、R-FC (11%，n=50)、R-GDP/GemOx (9%，n=40)、BTK抑制剂单药(7%，n=32) 和BTK抑制剂联合利妥昔单抗 (5%，n=20)。任何线接受BTK抑制剂作为挽救治疗的患者的5年 OS-2 率均高于未接受BTK抑制剂治疗的患者（62% vs 36%，P<0.001）。

HBV感染和再激活

975例患者具有 HBV 感染状态基线信息，其中144例患者 (15%) 为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性（慢性乙型肝炎），291例患者 (30%) 为 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗体（抗HBc）阳性（乙型肝炎恢复）。HBsAg 阳性、HBsAg阴性但抗 HBc 阳性的患者和其余患者的 PFS 和 OS 无差异。基线时 HBsAg 阳性的患者中 9例(6%) 发生 HBV 再激活；9例患者中的4例在再激活前接受了抗 HBV 预防（表2）。乙型肝炎恢复的患者中14例 (5%)发生 HBV 再激活；14例患者中的1例接受了抗 HBV 预防治疗。在HBsAg阳性患者中，接受与未接受BTK抑制剂的患者HBV再激活累积发生率相当（P=0.820），且HBsAg阴性但抗 HBc 阳性患者中也是如此（P=0.492）。HBV再激活患者中30%(7/23) 发生 HBV 相关肝炎。

总结

一线含BTK抑制剂方案是真实世界实践中 MCL 患者的有效治疗策略。对于年轻患者，非 HD-AraC 化疗联合BTK抑制剂且后续无 AHCT 巩固治疗作为一线治疗，或可作为HD-AraC 后AHCT巩固的替代方案。而对于老年患者，BTK抑制剂联合 BR 具有更好的疾病控制。此外对于乙型肝炎恢复的 MCL 患者，必须实施抗HBV预防。

参考文献

Dongfeng Zeng, Yu Fang, Yue Fei ,et al. Treatment patterns and clinical outcomes of mantle cell lymphoma: A retrospective cohort study by CHOICE.Int J Cancer . 2023 May 19. doi: 10.1002/ijc.34565.

 

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