免疫疗法为癌症治疗带来了前所未有的创新浪潮，然而，很大一部分恶性肿瘤可通过产生免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）诱导免疫逃避。激活肿瘤浸润免疫细胞，从而释放宿主抗肿瘤免疫的全部潜力至关重要。

树突状细胞（DC）是一种有效的抗原呈递细胞（APC），具有启动和维持T细胞介导的细胞毒性作用的能力。未成熟树突状细胞在感知肿瘤特异性抗原或外源刺激时的激活，以细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）分子和共刺激分子（CD80、CD86和CD40）的表达上调为标志，在T细胞的启动和扩增中起着关键作用。相反，肿瘤相关树突状细胞（TADC）通常不能将抗原呈递给初始T细胞，从而分化为耐受型树突状细胞（tolDC），抑制效应T细胞功能并促进免疫抑制。

因此，修复肿瘤微环境（TME）中树突状细胞功能障碍，对于开发新的癌症治疗策略有着巨大潜力。

近日，上海交通大学公共卫生学院宋海云研究员、季晓媛副研究员、上海交通大学化学化工学院樊春海院士和上海师范大学化学与材料科学院陈楠教授合作，在 Advanced Materials 期刊发表了：Slimming and Reinvigorating Tumor-Associated Dendritic Cells with Hierarchical Lipid Rewiring Nanoparticles 的研究论文。

该研究设计和构建了一种多层次脂质重编程纳米颗粒——TS-PP@FU，特异性地向肿瘤相关树突状细胞递送多种脂质代谢干预药物，通过协同性地抑制外源性脂质摄取、内源性脂质合成和成脂基因转录等途径重塑肿瘤相关树突状细胞（TADC）的抗肿瘤免疫功能，从而提出了一种重塑肿瘤浸润免疫细胞的新策略，显着提高了癌症免疫治疗效果。

纳米颗粒（NP）介导的药物递送系统已被用于改变肿瘤代谢，其主要集中在肿瘤细胞中异常的葡萄糖代谢。而基于纳米颗粒的脂质调节对肿瘤免疫细胞再生的潜力尚未得到充分探索，部分原因是难以同时抑制多层次脂质代谢。

在这项研究中，研究团队开发了一种靶向肿瘤相关树突状细胞（TADC）的纳米颗粒（NP），用于重塑多途径脂质代谢，旨在恢复树突状细胞（DC）功能并改善肿瘤治疗期间的效应T细胞反应。

研究团队利用聚己内酯-聚乙烯亚胺纳米颗粒（PCL-PEI）的自组装特性，在疏水性内核中负载乙酰辅酶A羧化酶抑制剂（TOFA）和X-框结合蛋白mRNA剪切抑制剂（STF），并在亲水的纳米粒子表面通过静电作用装载脂质摄取抑制剂Fucoidan（FU），构建了一种多层次脂质重编程纳米粒子——TS-PP@FU。

TS-PP@FU的组装方案

TS-PP@FU给药后，其表面包被的Fucoidan可以靶向TADC表面的脂质转运受体Msr1并同时抑制外源性脂质摄取，而纳米颗粒内化后释放的TOFA和STF分别抑制内源性脂质生物合成和脂质合成相关基因转录，三效合一重编程TADC的脂质代谢，从而缓解TADC的免疫耐受并重塑其在炎性细胞因子分泌、细胞毒性T细胞募集和肿瘤抑制等方面的功能。

此外，TS-PP@FU还可以进一步与免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1单抗，aPD-1）协同作用，克服肿瘤对免疫检查点阻断疗法的耐药性。研究团队在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中进行了验证，TS-PP@FU与aPD-1联用，带来了强大的T细胞免疫和有效的肿瘤抑制。

多层次脂质重编程纳米粒子抗肿瘤策略

TS-PP@FU与aPD-1联用，显着抑制三阴性乳腺癌小鼠模型的肿瘤生长、提高生存率和生存时间

总的来说，该研究提出了一种创新策略，通过基于纳米颗粒的脂质代谢重塑来恢复免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中的树突状细胞（DC）的功能，进而改善肿瘤免疫治疗效果，并拓宽了我们对癌症免疫治疗的理解。

原始出处：

Chunchen Xu， Xiaoyuan Ji， et al. Slimming and Reinvigorating Tumor-Associated Dendritic Cells with Hierarchical Lipid Rewiring Nanoparticles. Advanced Materials， 2023.

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