免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类重建 Ｔ 淋巴细胞免疫识别和杀伤功能的抗肿瘤疗法，已被广泛用于实体肿瘤和血液肿瘤中。

 

但ICIs相关毒性的出现导致了肿瘤患者非预期死亡率增加，降低了患者的生存时间，因此也带来了新的临床问题和新的挑战。

 

临床上，由于ICIs独特的作用机制导致不良反应事件发生，称为免疫相关不良事件（irAEs），机制并不完全清楚。

 

irAEs的临床范围很广，以脏器表现为主导，几乎每个器官系统都可能受到影响，最主要的毒性集中在与免疫相关的器官上，如肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地容易受到攻击。

 

血液学irAEs  

血液学 irAEs占所有irAEs 的0.6%～3.6％，虽然罕见，但有些血液学irAEs严重甚至致命。

 

血液学irAEs主要表现为一系或多系血细胞减少，如免疫性血小板减少、再生障碍性贫血等，也可表现为血细胞增多，还可表现为噬血细胞综合征、细胞因子释放综合征等。

 

贫血

irAEs 贫血主要包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、AA、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。

 

其中，AIHA患者主要见于黑色素瘤（41% ）和非小细胞肺癌（NSCLC，26%），可能与ICIs最早获批这两种癌种有关。确诊指标主要包括红细胞计数、间接胆红素、LDH升高及 Coombs试验阳性，但需排除其他病因如MDS、肿瘤骨髓侵犯等。

 

ASCO指南认为， ICIs治疗期间出现Hb＜100g/L时即可启动糖皮质激素治疗， 对于合并心脑血管疾病的患者，建议输血维持 Hb≥70g/L。过早停用糖皮质激素可导致 AIHA复发，再次应用仍有效。3级及以上AIHA尚可联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。

 

ICIs相关AA和PRCA发病率较低，好发于首次ICIs 用药后10周左右；贫血从2-4 级不等，临床表现为各系血细胞减少的症状，如贫血、感染、出血等。注意：细小病毒 B19感染为PRCA常见病因之一，需排除。

 

对于1级AA患者，建议暂停ICIs，适当给予造血刺激因子进行支持治疗；对于2级患者，在细胞因子、输血支持治疗基础上，联合泼尼松治疗。

 

血小板减少症

患者可出现不同程度皮肤、黏膜出血，严重者可出现自发性内脏出血，甚至危及生命。除了要排除ITP，由于肿瘤患者本身因化疗等出现血小板减少较常见，因此需排查其他病因（如感染、肿瘤进展或其他药物相关）。

 

化疗药物相关血小板减少一般在结束治疗 7-10天出现，2周左右恢复，时间上与 irAEs 不同，血液学 irAEs中位发作时间出现在ICIs使用后的前10周内。

 

ICIs治疗中，血小板计数较基线数值下降50％ ，应警惕ITP 发生。一旦发生，对于血小板减少合并出血事件或血小板计数 ＜10000／μｌ 的患者，应输注血小板，积极控制出血以降低严重出血风险。

 

大部分轻中度血小板减少患者停用ICIs后可自行恢复。IVIG可应用于重度血小板减少或出血患者的紧急治疗。一线治疗失败的患者，可考虑利妥昔单抗、TPO或TPO-RA（如艾曲波帕） 等二线治疗药物。

 

中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症发生的中位时间为用药后1-2 个月，均为3-4级减少，以抗CTLA-4 单抗治疗为多，基础疾病主要为黑色素瘤、NSCLC和前列腺癌等。

 

对于此类患者，均应停用ICIs，同时给予糖皮质激素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），粒细胞约在治疗 ２ 周左右恢复正常。

 

粒细胞减少患者易出现各种感染，发热患者应尽早留取病原学标本，并经验性使用抗感染治疗。

 

嗜酸性粒细胞（EOS） 增多

研究数据显示，EOS升高的中位时间为用药后3个月，主要以NSCLC和黑色素瘤多见，男性更常见，通常无相关临床症状。

 

对于轻度EOS增多且不伴有临床症状的，可定期复查，无需特殊干预。 对于中/重度EOS增多或已出现靶器官损伤患者，应积极使用足量糖皮质激素治疗。

 

噬血细胞综合征（HLH）

HLH是一组免疫异常导致过度炎症反应的临床综合征。该病进展快，临床表现缺乏特异性。研究表明，ICIs相关HLH可能与ICIs异常激活Ｔ淋巴细胞有关。

 

数据显示，HLH的中位发病时间为首剂ICIs用药26天，死亡率高达23％！

 

HLH治疗仍以大剂量糖皮质激素为主。对于初始治疗效果不佳的患者，可考虑生物制剂如英夫利昔单抗、托珠单抗、ATG或JAK通路抑制剂（如芦可替尼）等。

 

总之，整体治疗原则如下：

• 1级可继续ICIs用药，监测病情变化；

• 2级暂停ICIs，应用中等剂量糖皮质激素治疗；

• 3级建议患者入院，停用 ICIs，应用足量糖皮质激素治疗；

• 4级建议入院治疗，必要时在ICU抢救，同时永久停用ICIs，尽早开始大剂量糖皮质激素治疗。

 

是否恢复ICIs？

那么，irAEs控制后是否需要恢复ICIs的使用呢？

 

对于此，目前仍存争议。一般建议基于irAEs的级别判定。

 

• 发生 ２级irAEs的患者，可待不良反应缓解至 １ 级后，再次尝试ICIs；

• 对于 ３ 级irAEs，一般建议停用ICIs，基于患者的风险／ 受益比评估是否再次尝试ICIs治疗；

• 对于 ３ 级 irAEs，一般建议停用ICIs，基于患者的风险／ 受益比评估是否再次尝试ICIs治疗；

• 此外，更重要的是根据患者疗效和irAEs是否控制进行个体化决策。

 

参考资料：

1.王俊.《免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识》解读[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(11):985-988.

2.金相红,张炎,庄俊玲.免疫检查点抑制剂相关血液学毒性的诊治进展[J].临床内科杂志,2023,40(02):73-78.

 

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