5月5日，香港大学研究人员在《Science Advances》上发表了名为“Hypoxia-inducible factor orchestrates adenosine metabolism to promote liver cancer development”的文章，研究人员克服了肝癌的耐药性，在治疗肝癌方面取得了新进展。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade5111

01 研究背景

肝细胞癌(HCC)是一种原发性肝癌，也是全球第三大致命癌症。肝癌的高死亡率一方面是症状出现较晚，另一方面是对常规化疗具有耐药性。大多数肝癌患者在诊断时被认为不适合手术治疗。目前，美国食品和药物管理局(FDA)批准用于晚期HCC患者的药物只有两种，即酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)。TKI仅能延长患者约3个月的生存期。Nivolumab是一种pd-L1抗体(程序性细胞死亡蛋白1)单克隆抗体，最近被FDA批准作为肝癌的二线治疗药物，在患者中的有效率为20%。Nivolumab在肝癌患者亚群中显示出前所未有的功效。尽管如此，大多数肝癌患者对纳武单抗仍然无反应。因此，改善免疫检查点抑制剂的联合治疗研究正在积极进行中。

02 研究方法

最近，抗血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐单抗和PD-L1抗体atezolizumab的联合治疗已被fda批准作为晚期肝癌患者的一线治疗药物，有效率约为27%。虽然免疫疗法已成为肝癌的主要治疗方法，然而更彻底地了解肝癌对免疫检查点抑制剂的耐药机制对提高治疗效果至关重要。

肿瘤微环境(TME)在介导免疫逃逸和免疫抵抗中起关键作用。TME是一个复杂的、相互作用的网络，由多种成分组成，包括癌细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质和血管。研究热源在肝癌微环境中发现了多种免疫细胞，包括抗肿瘤免疫细胞，如树突状细胞(dc)、自然杀伤细胞(NK)和T细胞，以及致瘤免疫细胞。利用这种共享的TME，有利于原肿瘤细胞的积累，同时通过产生免疫抑制趋化因子和代谢物抑制抗肿瘤免疫细胞。造成这种免疫抑制性TME的关键因素之一是缺氧。

缺氧是HCC的一个显著特征，因为肿瘤血管异常导致氧气输送不均匀。缺氧诱导的主要分子机制是由转录因子缺氧诱导因子(HIF)介导的。HIF调控广泛的基因，这些基因基本上有利于肿瘤发展的所有步骤，包括血管生成、代谢重编程、转移、化疗和放射耐药以及免疫逃逸。HIF通过多种途径促进免疫逃逸，通过诱导癌细胞分泌的趋化因子分别促进了募集MDSC和Treg等免疫抑制细胞。在乳腺癌干细胞中，HIF诱导整合素CD47与巨噬细胞上表达的受体信号调节蛋白α相互作用，阻止巨噬细胞吞噬。HIF还通过转录激活外切酶和诱导免疫抑制代谢物，如腺苷。CD39/CD39L1将细胞外三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)水解为ADP/单磷酸腺苷(AMP)，而CD73最终将AMP转化为腺苷(图A)。

为了解腺苷代谢在肝癌中的临床治疗意义，研究人员探讨了肝癌患者的表达水平。在香港大学-玛丽医院(HKU-QMH)队列和癌症基因组图谱(TCGA)数据库中，与配对的(NT)肝组织相比，HCC组织中的ADK下调(图1B)。TCGA数据显示，较低的ADK表达与较差的总生存率和无病生存率显著相关(图C)。另一方面，在HKU-QMH和TCGA队列中，与配对的非肿瘤肝组织相比，ENT4在HCC组织中均过表达(图D)。ENT4的高表达与较短的总生存期和无病生存期显著相关(图E)。

接下来研究了两个腺苷代谢基因在HCC中是如何被调节的。此前有报道称缺氧可通过上调外切酶CD39和CD73来促进TME细胞外腺苷的积累，从而增强ATP/AMP/腺苷的转化。因此，研究人员进行了探讨，他们发现，在缺氧条件下，多种人HCC细胞系的ADK受到抑制，这种作用可以通过HIF-1β敲低而消除。由于HIF与基因启动子区域的直接结合通常会增强基因转录，因此缺氧条件下ADK的抑制可能以间接方式调节。总之，缺氧通过HIF/MXI1轴抑制ADK，而ENT4是HIF的直接转录靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade5111

03 研究意义

研究人员发现缺氧诱导因子1 (HIF-1)在肝细胞癌(HCC)中通过两个步骤协调腺苷外排。多次体外实验证明腺苷对T细胞和骨髓细胞具有免疫抑制作用。体内敲除ADK会促进肿瘤恶化。在治疗上，腺苷受体拮抗剂和pd-L1抗体联合治疗可延长携带肝癌细胞小鼠的生存期。研究人员阐明了缺氧在建立腺苷介导的免疫抑制TME中的双重作用，并提供了一种潜在的治疗方法，可以与肝细胞癌中的免疫抑制剂协同作用。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade5111

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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