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FLT3突变AML在接受一线阿扎胞苷+维奈克拉治疗后，复发常由FLT3突变克隆扩增驱动。在 unfit 患者中，阿扎胞苷+吉瑞替尼的双药方案虽能提高缓解率，但未改善总生存（OS）。临床前研究显示，维奈克拉与吉瑞替尼具有强协同作用，为“三联方案”（阿扎胞苷+维奈克拉+吉瑞替尼）提供了理论基础。

《Blood Advances》一篇研究报告了阿扎胞苷+维奈克拉+吉瑞替尼三联方案在初治FLT3突变AML（不适合强化疗）患者中的长期随访结果（中位随访41.5个月）。

单中心、II期、前瞻性研究（NCT04140487）

患者：30例新诊断FLT3突变AML患者（不适合或拒绝强化化疗）

入组时间：2020年10月 – 2022年12月

数据截止：2025年7月2日

治疗方案

诱导（C1）：阿扎胞苷 75mg/m² d1-7 + 维奈克拉 400mg d1-28 + 吉瑞替尼 80mg d1-28（第14天根据骨髓情况决定是否停药）

巩固（C2-24）：阿扎胞苷 d1-5 + 维奈克拉 d1-7 + 吉瑞替尼 d1-28

维持（≥C25）：吉瑞替尼 120mg 每日（无限期）

主要终点：2个周期内的复合完全缓解（CRc）率

患者特征

中位年龄：71岁（范围18-86）

≥75岁：8例（30%）

FLT3-ITD突变：22例（73%）

FLT3-TKD突变：8例（27%）

常见共突变：NPM1（43%）、DNMT3A（37%）、TET2（23%）

基线RAS通路突变：7例（23%）

接受强CYP3A4抑制剂：29例（97%）

疗效

CR/CRi率：96%（CR 90%，CRi 6%）

ORR（CR+CRi+MLFS）：100%

MFC MRD阴性率（最佳）：93%（25/27）

FLT3 PCR MRD阴性率：90%（27/30）

NGS MRD阴性率（C4，FLT3-ITD）：65%（13/20）

NGS MRD阴性率（C4，NPM1）：44%（4/9）

生存结局

中位随访41.5个月

FLT3-TKD患者预后显著优于FLT3-ITD患者

年龄≥75岁 vs <75岁：3年RFS（38% vs 45%，p=0.54）；3年OS（38% vs 50%，p=0.53）

基线RAS通路（KRAS、NRAS、PTPN11、CBL、NF1、BRAF）突变：3年RFS（29% vs 48%，p=0.11）；3年OS（29% vs 52%，p=0.15）

第4周期达FLT3-ITD NGS MRD阴性的患者3年RFS为43%，未达者为17%（p=0.06）

CR1 HSCT：14例（47%）移植，3年RFS（43% vs 54%，p=0.75）；3年OS（50% vs 54%，p=0.78）

治疗暴露与移植

中位治疗周期数：3周期（范围1-36）

10例（33%）接受≥6周期，7例（23%）接受≥12周期，3例（10%）完成24周期

14例（47%）在CR1后接受异基因HSCT，移植后中位随访27.5个月

移植患者中43%（6/14）接受了移植后FLT3抑制剂维持（吉瑞替尼5例，索拉非尼1例）

移植后复发3例，死亡5例（感染3例、aGVHD 1例、脑病1例）

16例未移植患者：5例持续CR（中位39.8个月），8例复发（中位缓解21.1个月）

复发特征

总体复发11例（37%），中位缓解持续19.9个月（范围2.9-38.4）

67%（6/9）复发患者FLT3突变转阴

75%复发患者存在细胞/分子克隆演化

新获得突变：GATA2（2例）、NRAS（2例）、TET2（2例）、FLT3-TKD（1例）

安全性

最常见≥3级非血液学AE：

• 感染：63%

• 发热性中性粒细胞减少：40%

• 脓毒症：17%

1例（3%）死于第1周期第64天脓毒症（已达CR）

C2后骨髓抑制显著减轻：

• 20%患者无≥3级中性粒细胞减少

• 52%患者无≥3级血小板减少

剂量调整：68%接受至少1周期巩固的患者减少了至少一种药物的剂量或疗程

• 阿扎胞苷减少：44%

• 维奈克拉减少：48%

• 吉瑞替尼减少：28%

阿扎胞苷+维奈克拉+吉瑞替尼三联方案在 unfit 初治FLT3突变AML患者中获得了高缓解率、深度MRD阴性和令人鼓舞的长期生存（3年OS 46%），优于历史上的Aza+Ven双药方案。

FLT3-ITD亚组（73%患者）中位OS 21.8个月，3年OS 36%，优于历史对照（阿扎胞苷+维奈克拉约9.9个月），但劣于FLT3-TKD患者。

大多数复发不再携带FLT3突变（67%），提示吉瑞替尼有效抑制了FLT3突变亚克隆，但RAS/MAPK通路激活等替代耐药机制成为主要挑战。

移植与否对生存无显著影响，可能与移植相关死亡率较高（36%）有关，提示需个体化选择移植患者。

该方案安全可行，但需密切监测血细胞减少并进行剂量调整，建议在巩固周期中使用生长因子支持。

基于这些数据，前瞻性随机试验正在计划中，将三联方案与强化疗+FLT3抑制剂进行对比，纳入更年轻、更“fit”的FLT3突变AML患者。

研究局限性

单中心、小样本（30例），缺乏随机对照。

患者年龄相对较年轻（中位71岁），而VIALE-A研究中位76岁，但≥75岁亚组结果相似。

中位仅接受3周期治疗（部分因HSCT提前停药），限制了长期重复给药可行性的评估。

未校正多重比较，部分亚组分析p值仅提示趋势。

参考文献

Blood Adv . 2026 May 27:bloodadvances.2026019841. doi: 10.1182/bloodadvances.2026019841.