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近日，1例胶质瘤患者，43岁。其临床诊断为颅内占位性病变，病理诊断为：考虑局限性胶质瘤（毛细胞星形细胞瘤）（WHO 1级）伴出血，建议NGS检测确定并除外弥漫性胶质瘤等。送检肿瘤组织+外周血，进行脑肿瘤460基因检测。结果提示，FGFR1酪氨酸激酶结构域（TKD）重复突变，IDH1/2突变阴性，H3 K27/G34突变阴性，CDKN2A/B缺失阴性。基于WHO分类，建议将该患者分类为：弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型。最终的分类分级，仍需临床病理医师综合判断。
图1 患者的病理诊断和基因检测结果
若临床关注FGFR1 TKD重复变异，可以送检我司脑肿瘤DNA460+RNA1560基因检测、或者实体瘤1560基因融合RNA检测、或者脑肿瘤460基因检测、或者脑胶质瘤299基因检测，纳入SV断点、测序深度、肿瘤细胞占比等因素，生信算法分析FGFR1 TKD重复变异，辅助临床诊断弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型和胚胎发育不良神经上皮肿瘤。
表1 包括FGFR1 TKD重复变异的胶质瘤基因检测项目简介
一、基因检测辅助弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型诊断和治疗
弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型，是一种具有弥漫性星形细胞或少突胶质细胞形态的低级别胶质瘤。该肿瘤通常发生在儿童期，其特征是编码MAPK通路蛋白的相关基因发生致病性变异，包括具有FGFR1酪氨酸激酶结构域（TKD）内部串联重复（ITD）或突变，或BRAF p.V600E突变，同时IDH野生型和H3野生型，CDKN2A纯合性缺失阴性[2]。
图2 WHO分类指出弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型的基因变异特征
WHO分类指出，弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型的必要诊断标准需同时满足下述条件：①具有弥漫性胶质瘤生长模式，核分裂象罕见，无血管内皮增生和坏死；②具有MAPK通路分子异常；③IDH野生型/H3野生型；④无CDKN2A/B纯合性缺失[2]。
图3 WHO分类关于弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型的必要诊断标准
FGFR1基因变异的弥漫性低级别胶质瘤通常具有少突胶质细胞瘤样形态特征，偶见结节状结构，需要与胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（胶质神经元成分）、少突胶质细胞瘤（IDH突变，伴1p/19q共缺失）进行鉴别。而BRAF V600E突变的弥漫性低级别胶质瘤通常具有星形细胞瘤样形态特征，需与毛细胞型星形细胞瘤、IDH突变型星形细胞瘤、H3K27改变的弥漫性中线胶质瘤进行鉴别。
一项临床研究入组瘤20例具有少突胶质细胞形态特征的低级别神经上皮肿瘤和17例低级别弥漫性星形胶质瘤，进行WGS或WES测序。结果表明，20例具有少突胶质细胞形态特征的低级别神经上皮瘤患者，5例检出FGFR1 TKD重复变异，2例检出FGFR1 SNV变异。这7例患者并未检出IDH1/2、H3和CDKN2A/B纯合缺失变异，提示可能为弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型。17例低级别弥漫性星形胶质瘤患者，2例检出FGFR1 TKD重复变异，3例检出BRAF SNV变异。这5例患者也没有检出IDH1/2、H3和CDKN2A/B纯合缺失变异，提示可能为弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型[3]。
图4 基因变异检测辅助弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型诊断
2026v1NCCN中枢神经系统肿瘤临床实践指南推荐，胶质母细胞瘤或高级别胶质瘤患者，检出BRAF V600E突变，可以考虑达拉非尼/曲美替尼或考比替尼/维莫非尼靶药治疗，检出FGFR突变（包括FGFR1基因），可以考虑厄达替尼靶药治疗[4]。弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型，由于目前病例数较少，缺乏足够的病程资料，暂未有具体的WHO分级。靶向药物可以作为潜在获益的治疗方法。
图5 NCCN指南推荐FGFR突变和BRAF V600E突变的高级别胶质瘤患者靶药治疗
二、FGFR1酪氨酸激酶结构域重复变异检测
FGFR1基因位于染色体8p11区域，包括18个外显子区[5]。FGFR1酪氨酸激酶结构域重复变异是指FGFR1基因的第10号外显子区至第18号外显子区（包含了酪氨酸激酶结构域）发生了重复变异。该变异可以通过全基因组测序（WGS）、多重连接探针扩增（MLPA）、NGS等多种方法学检测。
一项临床研究纳入85例儿童低级别胶质瘤患者，采用WGS方法检测FGFR1酪氨酸激酶结构域重复变异。结果表明，11例患者检出FGFR1 TKD重复变异，2例患者的原发和复发组织样本检出相同的FGFR1 TKD重复变异。其重复区域均包括10-18号外显子区，通过可变长度的连接元件与原基因在C端相连接，形成框内融合变异[6]。
图6 采用WGS方法在11例儿童低级别胶质瘤患者中检出FGFR1 TKD重复变异
MLPA是一种建立在PCR技术上的相对定量检测技术，能够用于基因缺失与重复、甲基化等异常检测。一项临床研究入组了22例胚胎发育不良神经上皮肿瘤患者，采用MLPA方法检出13例（59%）携带FGFR1基因TKD重复变异。本次MLPA探针覆盖了FGFR1基因的2/5/10/13/14/18号外显子区。由于FGFR1 TKD重复变异聚焦10-18号外显子区域。因此，检测结果提示，外显子10/13/14发生扩增，靶向外显子18的探针还与3’段非转录区（UTR）相互作用，因此未发生扩增，外显子2/5未发生扩增。这表明，FGFR1基因TKD发生了重复变异[7]。
图7 采用MLPA方法学检出胚胎发育不良神经上皮肿瘤患者携带FGFR1 TKD重复变异
另外，有文献报道，1例27岁男性间变性星形细胞胶质瘤患者，送检肿瘤组织样本进行FoundationOne检测。NGS方法检出FGFR1基因10-18号外显子区重复变异[8]。
图8 1例间变性星形细胞胶质瘤患者采用NGS方法检出FGFR1 TKD重复变异
参考文献：
[1]申楠茜, et al. "2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类概述." 放射学实践 36.7(2021):14.
[2]WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours. Central Nervous System Tumours [M]. 5th ed. Lyon: IARC Press, 2021.
[3]Qaddoumi I, Orisme W, Wen J, et al. Genetic alterations in uncommon low-grade neuroepithelial tumors: BRAF, FGFR1, and MYB mutations occur at high frequency and align with morphology. Acta Neuropathol. 2016;131(6):833-845. doi:10.1007/s00401-016-1539-z
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Pediatric Central Nervous System Cancers, Version 1.2026, April 24, 2026.
[5]徐悦,韩兵,朱惠,等.成纤维细胞生长因子受体1基因突变导致的卡尔曼综合征四例临床特点以及治疗转归[J].中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(5):6.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20200806-00562.
[6]Zhang J, Wu G, Miller CP, et al. Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas. Nat Genet. 2013;45(6):602-612. doi:10.1038/ng.2611
[7]Matsumura N, Nobusawa S, Ito J, et al. Multiplex ligation-dependent probe amplification analysis is useful for detecting a copy number gain of the FGFR1 tyrosine kinase domain in dysembryoplastic neuroepithelial tumors. J Neurooncol. 2019;143(1):27-33. doi:10.1007/s11060-019-03138-7
[8]Ballester, Leomar Y et al. “FGFR1 tyrosine kinase domain duplication in pilocytic astrocytoma with anaplasia.” Cold Spring Harbor molecular case studies vol. 4,2 a002378. 2 Apr. 2018, doi:10.1101/mcs.a002378