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头颈部隆突性皮肤纤维肉瘤（HNDFSP）极为罕见，目前尚未被完全阐明。本研究探究 HNDFSP 的临床病理特征，鉴定其临床相关指标的表达情况，以期优化现有治疗策略。对 2000—2021 年于上海交通大学医学院附属第九人民医院接受治疗的 HNDFSP 患者进行长期随访，收集并分析患者的临床、组织学及免疫组化数据，研究终点为显著疾病相关临床事件（复发或转移）的发生率。

本研究共纳入 49 例 HNDFSP 患者，男性占比 92.7%，显著高于女性（7.3%）。18 例患者术后出现疾病复发（36.8%），中位复发时间为 48 个月（四分位距：20-74 个月）。2 例患者发生转移（4.1%）。随访期间 2 例患者死亡，均存在局部复发，其中 1 例合并肠道转移。8 例患者（16.3%）接受术后放疗，局部控制效果显著。年龄、肿瘤大小、伴足够安全切缘的阴性切缘是影响无病生存期的主要独立因素。多种潜在靶向治疗指标在多数肿瘤样本中呈阳性表达，包括 EZH2（80.0%）、EGFR（91.4%）、PDGF（97.1%）、PD-L1（77.1%）、VEGF（77.1%）。

HNDFSP 罕见，局部控制难度大，现有治疗策略下预后较差。临床需行广泛局部切除并长期随访，放疗可改善 HNDFSP 患者预后。

研究背景

隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）是一种罕见的浅表成纤维细胞 / 肌成纤维细胞性软组织肉瘤，属于中间型恶性肿瘤，发病率为百万分之四。尽管 DFSP 是最常见的皮肤肉瘤，但其在全球所有恶性肿瘤中占比不足 0.1%，在所有软组织肉瘤中约占 1.0%。DFSP 好发于中青年（30-50 岁），无性别偏好，最常发生于躯干（50%），其次为近端肢体（37%），头颈部区域占比 10%-15%。该病以局部复发率高（5 年复发率 25%）、切除不完全后呈侵袭性生长模式、转移潜能低（范围 1%-4%）为特征，DFSP 患者的 10 年疾病特异性生存率（DSS）接近 99.1%。目前，完整手术切除（优选至少 3cm 安全切缘）被视为 DFSP 治疗的金标准。

由于该病发病率低且存在部位偏好，头颈部 DFSP（HNDFSP）患者极为罕见，其临床病理特征尚不明确，也无特异性治疗策略。尽管已有散发病例报道，但迄今为止鲜有针对 HNDFSP 的系统性临床研究。HNDFSP 的临床病理特征、手术治疗后预后及临床相关指标表达是否与其他部位 DFSP 存在差异，仍未可知。

因此，本研究对 2000-2021 年于本院接受手术治疗的 HNDFSP 患者进行回顾性分析，明确该病的临床病理特征及多种临床相关指标的表达情况，以期制定潜在治疗策略。

研究结果

临床特征：

49 例 HNDFSP 患者的人口学与临床特征总结于表 1 及图 1a。其中男性 45 例、女性 4 例（男女比例 11.3:1）（图 1b）。确诊时年龄 15-72 岁（平均 48 岁，中位 50 岁）。29 例患者（59%）就诊本院前曾于其他医院接受手术治疗，其中 9 例首次干预后被误诊为良性病变，提交的病理诊断包括皮脂腺囊肿（2 例）、神经纤维瘤（1 例）、侵袭性纤维瘤病（1 例）、孤立性纤维性肿瘤（1 例）、脂肪瘤（1 例），其余患者术后未行病理检查。49 例患者中剩余 20 例（41%）于本院接受初次治疗。

表1

图1

肿瘤主要发生于颊部（44/49，89.8%），累及颧骨（4 例）及眶下区（3 例）；3 例肿瘤累及颈部（3/49，6.1%），另外 2 例发生于腮腺区（2/49，4.1%）。最常见临床表现为单发紫红色、红棕色或肤色斑块，随后进展为隆起性结节，平均大小 36mm（范围 5-110mm），生长过程中可出现疼痛（3/49，6.1%）或麻木（1/49，2.0%）。所有患者均接受手术治疗，其中 8 例（8/49，16.3%）接受术后辅助放疗。

病理特征：

组织学上，所有肿瘤均由形态单一的梭形细胞构成，细胞核细长呈波浪状，呈平行或水平束状排列，向皮下脂肪组织呈不同程度浸润。肿瘤细胞通常核异型性轻微，核分裂活性低（0-3 个 / 10 高倍视野），所有病例均未见坏死（图 2a、b）。

图2

免疫组化方面，49 例样本中 10 例缺失，其余几乎所有肿瘤均呈 CD34 与波形蛋白弥漫强阳性（图 2c、d），包括混合型病变中的多核巨细胞。1 例随访期间发生转移的患者 CD34 部分阳性，但未见纤维肉瘤样改变。本研究中，头颈部 DFSP 病灶平滑肌肌动蛋白、肌肉特异性肌动蛋白、S-100 部分阳性（分别为 11/39、1/39、11/39），所有肿瘤广谱细胞角蛋白、结蛋白染色均为阴性。多数患者（20/39）Ki-67 染色阳性率为 2%-5%（图 2e）。各患者详细免疫组化染色数据见表 2。

表2

此外，本研究还对多种潜在靶向治疗指标（包括 EZH2、EGFR、PDGF、PD-L1、VEGF）进行免疫组化染色，以探索 HNDFSP 的潜在靶向治疗策略，这些标志物在多数样本中呈阳性表达。表 3 显示上述蛋白的详细表达情况，各蛋白典型表达情况及染色强度分级标准见图 2h-l，染色强度分级标准见图 3。

表3

图3

治疗：

49 例 HNDFSP 切除病理报告中，87.8%（43 例）为补充广泛切除且切缘干净，12.2%（6 例）为切除不完全、切缘阳性。根据术者偏好及肿瘤大小、部位差异，组织修复方式与皮瓣类型各异（表 1）。8 例患者（16.3%）术后接受放疗（60Gy/30 次）作为辅助治疗；对于残留病灶或切缘阳性者，追加精准放疗（6Gy/3 次）。

预后：

治疗后完成临床随访（中位时长 85 个月，四分位距 55-109 个月）。18 例患者出现疾病复发（36.7%），无病生存率为 82.6%。行广泛局部切除（WLE，安全切缘宽度≥1cm）患者的 5 年无复发生存率为 91.0%，未行 WLE 患者为 52.6%。2 例患者发生转移（4.1%），中位复发时间为 48 个月（四分位距 20-74 个月）。累积发生率曲线显示所有复发均发生在 10 年内（图 4a）；术后 5-10 年复发或转移发生率略高于 0-5 年（图 4b），提示 HNDFSP 患者长期临床随访的重要性。单因素分析显示年龄、安全切缘宽度与局部复发相关（P=0.002、P<0.001，表 4）。卡方检验显示，除放疗外，表 5 中分类变量与局部复发均无显著相关性（P=0.018），提示放疗可改善 HNDFSP 患者预后。多因素 Cox 回归模型与 Kaplan-Meier 分析显示，年龄（P=0.050）、切缘状态（P=0.084）、安全切缘宽度（P=0.003）、放疗（P=0.037）显著影响无病生存期（DFS）（表 6、图 5）。

图4

表4

表5

表6

图5

2 例患者发生远处转移（4.1%），转移发生平均时间为 20 个月，所有转移均在患者出现症状后经影像学检查确诊。2 例患者特征详见表 7，均于就诊本院前在其他医院接受多次手术，研究发现就诊前手术次数（OBP）与转移发生显著相关（P=0.0008，图 6）。随访期间本研究中 2 例患者死亡：1 例 50 岁，术后 26、38 个月发现局部复发，术后近 50 个月死亡；另 1 例 72 岁，因局部复发先后接受 4 次手术，末次术后 16 个月发现肠道转移，48 个月后死亡。

表7

图6

讨 论

DFSP 约占成人所有软组织肉瘤的 1%-5%，占所有皮肤软组织肉瘤的 18%（最常见）。由于其好发于躯干及近端肢体，头颈部部位极为罕见。尽管头颈部发病罕见，但本研究中 HNDFSP 约占所有头颈部软组织肉瘤的 6.9%（49/714）。除现有文献中的病例报道外，针对 HNDFSP 的研究报道较少，因此该病在诊断、治疗及预后方面仍存在争议性数据，构成临床挑战。本回顾性研究分析了更大样本量的 HNDFSP 患者，明确该病的临床病理特征及多种临床相关指标的表达情况，旨在制定潜在治疗策略。

本研究中，中年患者 HNDFSP 发病率最高，最常见解剖亚部位为颊部（44/49，89.8%）。既往普遍认为 DFSP 发病无性别差异，有趣的是，本研究发现多数 HNDFSP 患者为男性（45/49，91.8%）。多项研究表明 DFSP 可能与皮肤创伤、局部痤疮相关，此类情况在男性中更常见，因此该发现具有合理性。但由于患者数量较少，尚不能认为该数据代表 HNDFSP 发病的普遍现象。

与其他部位病变类似，HNDFSP 通常起始为缓慢生长的斑块，数年后表现为皮下结节。由于头颈部多种良性病变（如皮脂腺囊肿、孤立性纤维性肿瘤、脂肪瘤）初期症状相同，患者及部分外科医师早期常未对病变给予足够重视，导致诊断延迟或初期病变临床误诊，进而采用不当治疗策略。本研究中 HNDFSP 误诊率为 18.4%（9/49）。为改善该情况，需明确 HNDFSP 的病理特征。本研究发现，HNDFSP 在 CD34 与波形蛋白弥漫强阳性方面与其他部位 DFSP 无差异。头颈部 DFSP 病灶平滑肌肌动蛋白（28.2%，11/39）、肌肉特异性肌动蛋白（2.6%，1/39）、S-100（28.2%，11/35）部分阳性，而其他部位 DFSP 通常为阴性。

所有病例均观察到 Ki-67 阳性，最常见阳性率为 2%-5%（51.3%，20/39）。与既往研究不同，本研究未发现 Ki-67 表达与 HNDFSP 患者不良预后相关。尽管无统计学意义，但注意到仅 2 例 Ki-67 局灶阳性（2%—5%）的患者术后很快出现局部复发，该 2 例患者阳性率高达 20%，其中 1 例发生转移。Ki-67 局灶或高表达是否可作为不良预后预测指标，仍需更多研究证实。

本研究中，36.7% 的患者（18/49）在规定随访期内出现疾病复发，患者总 5 年生存率仅 82.6%，远低于其他部位 DFSP 患者。年龄（≥50 岁）、切缘状态（阳性）、安全切缘宽度（<1cm）是不良预后的显著独立预测因素。彻底手术切除对改善 HNDFSP 预后至关重要，但头颈部难以采用宽切缘（2.5-4cm）局部切除。基于本研究结果，建议至少 1.5-2cm 的安全切缘。可行时，Mohs 显微描记手术（MMS）可能是最大化保留组织、确保更低复发率（2%-5%）的更佳选择。本研究中还注意到，1 例 HNDFSP 患者于本院手术治疗后出现局部复发，随后在其他医院接受 MMS，截至目前无复发或转移（末次治疗后随访 48 个月）。但需注意，部分研究显示 MMS 术后复发率与广泛局部切除（WLE）无显著差异，仍需相关研究探索 MMS 对 HNDFSP 患者预后的影响。默西地区Mohs手术中心开展了一项为期13个月的前瞻性研究，该研究纳入157例患者，其组织学肿瘤亚型构成包括93%的基底细胞癌（BCCs）、6%的鳞状细胞癌（SCCs）以及1%的微囊性附属器癌（MACs），研究结果证实了Mohs显微描记手术（MMS）的临床意义。研究者认为，DFSP患者，尤其是HNDFSP患者，更需要开展此类前瞻性研究。

本研究中 2 例患者发生转移（4.1%），单因素分析显示就诊前手术次数（OBP）与转移发生显著相关，强调首次就诊时准确诊断的重要性。2 例患者转移部位为小肠与胃部，与既往报道最常见的肺及纵隔、胰腺等散在部位转移不同。这是否提示 HNDFSP 具有消化道转移倾向，仍需进一步研究证实。本研究还统计了每年复发或转移患者的累积数量，与多数 DFSP 复发或转移发生在 5 年内不同，HNDFSP 患者术后 10 年仍可能复发，且 5-10 年复发或转移发生率略高于 0-5 年。因此，建议术后前 5 年每 6 个月定期随访，之后每年随访至 10 年，监测患者潜在复发与转移情况。

由于头颈部独特的解剖位置，相较于其他部位病变，该部位更易出现病灶无法切除或无法保留足够安全切缘的情况。对于不可切除、多次复发或转移性 HNDFSP，建议放疗和 / 或靶向治疗。超过 90% 的 DFSP 以 17 号和 22 号染色体衍生的额外环状染色体或染色体易位 t（17；22）（q22；q13）为特征，HNDFSP 中同样存在该特征（图7），导致 Ⅰ 型胶原 α1 链（COL1A1，17q22）与血小板衍生生长因子 β（PDGFB，22q13）基因融合，进而持续激活 PDGF 受体 β 蛋白酪氨酸激酶。但酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在临床试验中效果不佳，目前尚未明确 HNDFSP 患者染色体易位比例。多项研究证实 EZH2、EGFR、PDGF、PD-L1、VEGF 可作为多种肿瘤的治疗靶点，新型 VEGF 受体 2 抑制剂阿帕替尼已被证实是转移性 DFSP 的潜在治疗选择。尽管本研究中上述治疗指标与不良预后无显著相关性，但由于其在多数样本中呈阳性表达，EZH2、EGFR、PDGF、PD-L1、VEGF 也可能是 HNDFSP 的潜在治疗靶点。

图7

放疗作为 DFSP 的潜在辅助治疗手段，对 HNDFSP 治疗也可能有效。尽管仅进行了短期（48 个月）随访，本院 8 例接受术后放疗的患者截至目前均无复发或转移迹象，各病例随访仍在进行中。本研究单因素分析也证实放疗对 HNDFSP 患者的潜在治疗效果（表 5，P=0.018）。对比接受与未接受术后放疗患者的生存分析显示，放疗对患者预后具有良好作用，仍需开展这些辅助治疗疗效的临床试验。

本研究结果有助于头颈肿瘤医师更好地理解 HNDFSP 的临床病理特征，为临床治疗提供指导。但本研究存在局限性：由于 HNDFSP 患者罕见，开展相关前瞻性与回顾性研究难度极大，本研究结论总结 HNDFSP 总体特征的准确性仍需更多研究验证。

综上，本研究对 HNDFSP 的临床病理特征及临床相关指标进行回顾性研究，并为现有治疗策略提供建议，对优化 HNDFSP 患者现有诊疗流程具有重要意义，为未来相关临床与科研工作奠定基础。

参考文献：

Dai Z, He Y, Zhang X, Tian Z, Zhu G, Ren Z, Ye L, Liu Z, Ma C, Cao W, Ji T. Head-and-neck dermatofibrosarcoma protuberans: Survival analysis and Clinically relevant immunohistochemical indicators. Oral Dis. 2024 Apr;30(3):1040-1051. doi: 10.1111/odi.14495. Epub 2023 Feb 3. PMID: 36597156.