深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策
组织因子（TF）是凝血级联反应的关键启动因子，在胰腺癌中常呈过表达状态，且与肿瘤进展及血栓形成相关。尽管 TF 已被认定为预后生物标志物，但其在接受手术治疗患者中的临床意义尚不明确。本研究采用免疫组织化学法，回顾性分析 265 例接受胰腺癌切除术患者（含接受与未接受术前治疗者）的手术标本中 TF 的表达情况。TF 表达采用半定量法分为阴性、低表达、高表达三组，评估其与临床病理特征、治疗反应及生存的相关性。
17.4% 的病例呈 TF 高表达，且与 CA19-9 升高、生物学边缘可切除病灶及淋巴结转移显著相关。TF 高表达患者的总生存期（OS）显著短于低表达与阴性患者（中位 OS：20.6 vs. 38.8 vs. 53.6 个月，p<0.001）。TF 高表达是不良预后的独立预测因子（HR：2.21，p=0.0002）。TF 阴性肿瘤与良好预后相关，包括复发后仍可长期生存。术前治疗后 TF 表达下降，但与组织学治疗反应无相关性。
TF 表达可将胰腺癌分为生物学行为与预后截然不同的亚组。TF 高表达提示肿瘤侵袭性强、生存期短，而 TF 阴性肿瘤代表惰性、治疗敏感亚型。本研究结果凸显了胰腺癌的生物学异质性，支持将 TF 作为具有临床意义的预后生物标志物。
研究背景
胰腺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，治疗手段有限，且缺乏用于预后评估与治疗决策的可靠生物标志物。因此，亟需新型诊断与治疗策略。
组织因子（TF）是一种跨膜糖蛋白，通过在细胞表面结合并激活凝血因子 Ⅶ 启动外源性凝血级联反应。TF 的活性可通过多种机制介导的构象变化调控，包括加密与解密，但其在癌症患者体内的调控机制仍不明确。除止血功能外，TF - 活化因子 Ⅶ 复合物可裂解蛋白酶激活受体，进而启动调控细胞功能的细胞内信号级联反应，参与肿瘤发生等过程。TF 在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中常呈过表达。其由肿瘤细胞及肿瘤微环境中的间质成分表达，参与肿瘤进展。近期一项大规模泛癌分析显示，胰腺癌是 TF 蛋白与 mRNA 表达水平最高的肿瘤之一，且在肿瘤细胞膜上呈显著膜定位。多项研究报道，胰腺癌中 TF 高表达与淋巴结转移、血管侵犯、远处转移等侵袭性临床病理特征相关，且与 OS 缩短显著相关。此外，TF 在浸润性肿瘤及胰腺上皮内瘤变（PanIN）、导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）等癌前病变中均有表达，提示 TF 在胰腺肿瘤发生早期即被诱导。在胰腺癌组织中，TF 及其可变剪接异构体的表达与血管内皮生长因子（VEGF）水平升高、微血管密度增加呈正相关。上述发现凸显了 TF 作为恶性表型介导因子、肿瘤侵袭性与不良临床结局标志物的重要性。
癌症相关血栓栓塞（CAT）是癌症的主要并发症，与不良预后相关。胰腺癌患者发生 CAT 的风险极高。癌细胞分泌携带 TF 的细胞外囊泡进入血液循环，在 CAT 发生中发挥核心作用。事实上，血浆 TF 水平与活性可预测胰腺癌患者 CAT 风险升高及预后不良。
尽管已有大量相关研究，胰腺癌组织中 TF 表达的临床病理意义仍未被充分阐明。尤其术前治疗（含化疗与放化疗）对 TF 表达的影响及其与组织学治疗反应的相关性，在很大程度上仍不明确。随着术前治疗逐渐成为可切除与边缘可切除胰腺癌的标准治疗手段，明确上述相关性具有重要的临床意义。本研究回顾性分析胰腺癌切除标本中 TF 的表达，探究其与肿瘤侵袭性相关临床病理特征的关联；同时评估术前治疗对 TF 表达的影响，并检验 TF 表达是否与组织学治疗反应相关。
研究方法
最终分析纳入 2014 年 8 月至 2019 年 12 月于本院接受胰腺癌手术切除的 265 例患者。初始纳入 290 例患者，25 例因术中确认无法切除或用于免疫组化评估的组织质量不佳被排除（图 1）。其中 59 例患者接受术前治疗，206 例直接接受手术。术前治疗方案包括以吉西他滨为基础的联合方案、改良 FOLFIRINOX 方案及放化疗。在研究期间（2014–2019 年），直接手术是可切除与边缘可切除（BR）胰腺癌的主要治疗策略（尤其在研究早期），而在研究后期，基于日本国内新出现的证据与多学科评估，选择性开展术前治疗。术前治疗包括全身化疗与放化疗方案。因此，本研究全程统一使用 “术前治疗” 一词，以体现治疗方式的多样性，包括用于转化手术的治疗。生物学 BR 病灶定义依据 NCCN 指南（2024 年 v1.2 版）：血清 CA19-9 水平＞500 U/mL（无胆道梗阻时）或影像学提示胰外病灶。研究期间的疾病分期与手术决策主要依据《日本胰腺癌分类》第 7 版。该分类中，腹腔冲洗液细胞学阳性（CY1）未被定义为 M1 期。此外，术中未常规开展快速细胞学检查，腹腔冲洗液细胞学状态常于术后确定。因此，部分 CY1 患者接受了手术切除，且未被归为 Ⅳ 期。研究结束后发布的《日本胰腺癌分类》第 8 版，将 CY1 定义为 M1 期。
图1
使用福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本构建组织芯片（TMAs）。采用经验证的单克隆抗体进行 TF 免疫组化染色，并按照补充方法所述对免疫反应性进行半定量评估。基于 TMA 中肿瘤细胞阳性染色比例及对应染色强度，对 TF 表达进行半定量评估。面积评分（染色肿瘤细胞百分比）分为 0（＜10%）、1（10%–59%）、2（≥60%）；染色强度评分分为 0（无）、1（弱）、2（中）、3（强）。免疫反应性评分（IRS）为面积评分与强度评分的乘积（范围 0–6）。TF 表达分为阴性（IRS=0）、低表达（IRS=1–4）、高表达（IRS=6）（图 2B、C）。代表性图像、评分矩阵及各组示例见图 2。该半定量评分方法改编自既往胰腺癌 TF 的 IHC 研究，仅小幅修改以适配本研究 TMA 设计。
图2
研究结果
患者基线特征及按 TF 表达分组的临床病理比较：
本研究共纳入 265 例患者，中位年龄 71 岁（四分位距 IQR：64.25–77 岁），性别分布大致均衡（男性 135 例，女性 130 例）。TF 表达阴性 19 例，低表达 200 例，高表达 46 例。中位随访时间 33.8 个月（IQR：18.1–53 个月）（表 1）。
表1
TF 高表达与 CA19-9 水平升高（p=0.0044）、生物学边缘可切除（BR）病灶发生率增加（p=0.0177）、转移淋巴结数量增多（p=0.0181）及术前治疗接受率降低（p=0.00646）相关。年龄、性别、肿瘤大小、手术方式、R0 切除率、复发率无显著差异（表 2）。在接受术前治疗的患者中，TF 表达与 Evans 分级系统评估的组织学治疗反应无相关性。
表2
按 TF 表达分组的生存分析：
TF 高表达患者的 OS 显著短于低表达与阴性患者（中位 OS：20.6 vs. 38.8 vs. 53.6 个月，p<0.001；图 3A）。同样，TF 高表达组无复发生存期（RFS）显著缩短（中位 RFS：11.4 vs. 15.7 vs. 17.2 个月，p=0.0022；图 3B）。两两比较证实，TF 高表达组生存结局显著差于其他两组。仅纳入直接手术患者的亚组分析显示，TF 高表达仍与 OS 及 RFS 缩短显著相关。
图3
TF 阴性肿瘤患者的临床结局：
19 例 TF 阴性患者中，中位 OS 为 53.6 个月，RFS 为 17.2 个月，为三组中最长（表 3）。末次随访时 9 例（47.4%）患者存活，其中 6 例为长期生存者（＞5 年）。尽管 14 例（73.7%）患者出现复发，但部分患者经复发后治疗（包括手术与全身化疗）实现长期生存。例如，1 例患者（病例 5）出现异时性肺转移，经两次手术成功切除，OS 达 98 个月。另 1 例患者（病例 6）局部复发后采用 GEM 治疗，实现超过 5 年的长期生存。
表3
OS 多因素分析：
纳入临床病理变量（含 TF 表达）行 Cox 比例风险多因素分析，以确定 OS 的独立预后因素（表 4）。TF 高表达是 OS 不良的独立且显著的预测因子（HR 2.206；95% CI 1.447–3.363；p=0.0002）。在所有分析变量中，TF 表达与生存的相关性最强。其他独立预后因素包括腹腔冲洗液细胞学阳性（CY）（HR 2.905；95% CI 1.520–5.552；p=0.0012）、R1 切除（HR 2.354；95% CI 1.508–3.676；p=0.0002）、D - 二聚体升高（HR 1.215；95% CI 1.005–1.469；p=0.044）及肿瘤体积增大（HR 1.016；95% CI 1.001–1.032；p=0.041）。
表4
讨 论
本研究证实，肿瘤细胞 TF 高表达与胰腺癌更具侵袭性的肿瘤特征及更差的临床结局显著相关，提示 TF 可作为稳定且具有临床意义的预后生物标志物。TF 高表达与 CA19-9 升高、淋巴结转移增加显著相关。多因素分析显示，TF 表达与腹腔冲洗液细胞学阳性（CY1）、R1 切缘等已确立的指标同为 OS 的独立预后因素。相比之下，TF 阴性肿瘤与更良好的预后相关，包括潜在的长期生存。重要的是，在仅纳入直接手术患者的亚组分析中，该相关性仍显著，支持 TF 表达作为独立于术前治疗的预后标志物的稳定性。
本队列中 TF 高表达与不良生存显著相关，这与其作为胰腺癌侵袭性驱动因子的作用一致。该相关性可能存在多种生物学机制。除促凝血功能外，TF 通过肿瘤细胞内在通路及与肿瘤微环境的相互作用，促进肿瘤生长、血管生成、转移与免疫逃逸。在胰腺导管腺癌中，TF 通过稳定 TREX1 并下调 cGAS–STING 通路抑制先天免疫反应，可能促进免疫逃逸与免疫治疗耐药。此外，TF 表达与胰腺癌中 VEGF 水平升高、微血管密度增加相关，提示其参与肿瘤血管生成。从凝血角度看，携带 TF 的细胞外囊泡促进 CAT 与全身高凝状态，与本研究中 D - 二聚体升高与不良预后相关的观察结果一致。此外，本研究使用的抗 TF 抗体可检测到的可变剪接 TF 异构体，可驱动血管生成与胰腺癌进展，凸显了 TF 在肿瘤生物学中的多重作用。综上，这些机制为 TF 高表达与不良结局的关联提供了合理解释。
值得注意的是，TF 阴性肿瘤的临床病程最为良好。TF 阴性胰腺癌可能代表侵袭性较低、对治疗敏感的亚型，表现为生存期延长及复发后治疗有效。本研究中 TF 阴性肿瘤 OS 与 RFS 最长，与 Nitori 等的既往研究结果一致，该研究报道即使存在淋巴结转移，TF 阴性胰腺癌的预后也显著更好。综上，这些发现支持 TF 阴性状态不仅可作为良好预后标志物，还可作为识别生物学惰性肿瘤表型的分层工具。近期转录组学研究将胰腺导管腺癌分为分子亚型，最具代表性的为 “经典型” 与 “基底样 / 鳞型”，后者与化疗耐药及不良预后相关。本研究中 TF 高表达肿瘤与侵袭性特征及不良生存相关，提示 TF 表达可能与基底样生物学行为部分重叠。但本研究未直接评估分子亚型，该解读仍为推测。相反，TF 阴性肿瘤可能代表更符合经典型的表型，与良好预后相关。PurIST等新兴分类器经 COMPASS 试验验证，现已可对临床样本进行可靠分型。尽管如此，TF 表达与分子亚型的直接关联仍不明确，需进一步研究确定 TF 是否可作为该背景下实用的替代标志物。
除预后相关性外，定义 TF 表达水平的方法值得考量，尤其是用于二分 TF 表达的临界值。本研究基于阳性染色肿瘤细胞比例定义高 / 低表达，采用 10% 为临界值。尽管既往胰腺癌及其他实体瘤的 IHC 研究采用 5%–50% 的不同临界值，但本研究选择旨在平衡检测临床有意义差异的灵敏度与特异度。值得注意的是，本队列观察到的预后分层支持该临界值的有效性，因为 TF 阴性患者生存期显著长于高表达患者。这提示即使轻度 TF 表达也可能反映肿瘤侵袭性表型，凸显所选临界值的临床意义。
除在胰腺癌中的预后意义外，本研究显示接受术前治疗的患者肿瘤 TF 表达降低，但该降低与组织学治疗反应无关。由于免疫组化评估本质上仅检测残留存活肿瘤细胞，治疗后标本中观察到的 TF 表达应解读为存活肿瘤细胞的生物学特征，而非治疗诱导肿瘤坏死的直接结果。据研究者所知，本研究首次报道术前治疗可能影响胰腺癌 TF 表达。这种明显的不一致提示 TF 下调可能反映生物学改变，而非真实治疗疗效。该负相关的分子基础尚不明确，但可能与术前治疗期间 TF 构象变化导致其促凝血活性改变有关。因此，TF 表达应主要视为潜在肿瘤生物学的标志物，而非治疗反应的替代指标。循环 TF 水平不仅可能反映肿瘤 TF 表达，还可能反映其他生物学因素（如细胞外囊泡释放、非肿瘤来源 TF），因此可能与组织 TF 表达无直接对应关系。未来需开展结合纵向评估与液体活检方法的研究，以阐明治疗期间 TF 的动态调控。
这些生物学见解的治疗意义值得仔细考量，因为 TF 的肿瘤特异性过表达与表面定位，促使人们探索在胰腺癌等实体瘤中靶向 TF 的治疗策略。TF 靶向抗体药物偶联物（如 MRG004A）正在临床研究中，已在胰腺癌及其他 TF 表达恶性肿瘤中显示初步抗肿瘤活性。其他靶向 TF 的方式（包括双特异性抗体与 CAR-T 细胞）也在探索中。本研究结果提示，TF 表达有望作为未来 TF 靶向治疗研究中患者分层的生物标志物。
本研究存在若干局限性。首先，本研究为单中心回顾性分析，无法排除潜在选择偏倚。其次，TF 阴性病例数量有限，降低了亚组分析的统计学效能。第三，未纵向评估 TF 表达（如复发或全身治疗期间），限制了对其动态调控的认知。第四，约 100 例患者缺少 D - 二聚体数值，可能降低评估凝血状态与预后相关性的统计学效能，并引入潜在偏倚。这主要是因为研究期间 D - 二聚体检测并非术前常规实验室检查项目，因此仅部分患者有检测结果。此外，本回顾性队列中术后辅助治疗完成情况的详细信息不统一，无法纳入多因素分析。最后，患者治疗策略不完全统一，因根据疾病分期与治疗时期而异，解读生存结局时需考虑该异质性。尽管存在上述局限性，本研究结果为 TF 在胰腺癌中的预后与治疗意义提供了宝贵见解。
参考文献：
Kamiya M, Koizume S, Kanai T, Kanemoto R, Matsushita N, Kawahara S, Kamioka Y, Murakawa M, Washimi K, Kobayashi S, Aoyama T, Ueno M, Yamamoto N, Oshima T, Morinaga S, Saito A, Miyagi Y. Tissue Factor as a Prognostic and Therapeutic Biomarker in Resected Pancreatic Cancer. Ann Surg Oncol. 2026 Mar 12. doi: 10.1245/s10434-026-19380-z. Epub ahead of print. PMID: 41817932.