ROS1 融合是多种实体瘤的重要驱动基因，在非小细胞肺癌中发生率约为 1%-2%，患者多为年轻、不吸烟的腺癌人群，且脑转移发生率较高。尽管 I 型 ROS1 抑制剂已成为一线标准治疗，但几乎所有患者最终都会出现耐药。

4月17日至22日，第117届美国癌症协会年会（AACR）在美国圣地亚哥盛大召开，汇聚全球肿瘤领域顶尖学者，分享前沿研究成果与临床转化进展。会议期间，上海市肺科医院郑新龙博士公布了一项II型ROS1/TRK双靶点抑制剂AS03单药治疗局部晚期或转移性实体瘤的 I 期临床研究数据，引发与会学者高度关注。梅斯医学特邀郑新龙博士进行专访，就该研究的核心亮点、分子设计优势及未来发展方向展开深入探讨。

梅斯医学：AACR 大会吸引全球学者的目光，多项重磅研究成果在会议期间发布，请您介绍一下您在会议上发表的相关研究，包括设计亮点以及初步疗效？

郑新龙博士：本次我们公布的是一项评估 AS03 单药治疗携带 ROS1 或 NTRK 异常的局部晚期或转移性实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效的 I 期临床研究。截至目前，研究已完成 21 例受试者入组，其中 19 例为 ROS1 融合阳性患者，2 例为 NTRK 融合阳性患者。

该研究具有两大核心创新亮点：其一，这是全球首个系统评价 II 型 ROS1 抑制剂在人体中有效性和安全性的临床试验。既往获批及在研的 ROS1 抑制剂均为 I 型，二者对激酶结构域结合位点的差异将带来截然不同的抗肿瘤活性；其二，临床前数据显示 AS03 是目前可解决最多类型 ROS1 抑制剂耐药突变的药物，本次初步人体数据也证实了这一关键特性。

疗效方面，在 20 例疗效可评估受试者中，疾病控制率（DCR）达 75%，客观缓解率（ORR）为 40%。该疗效在多线治疗失败的难治性患者中依然显著：3 例接受过 5-7 线治疗（包括劳拉替尼、瑞普替尼、哈雷替尼、吉德替尼等多线 TKI）且携带 J2032R 或 L2086F 耐药突变的患者，均在接受 AS03 治疗 4 周后实现肿瘤部分缓解。尤为值得关注的是，3 例基线存在可测量颅内病灶的患者，经治疗后颅内病灶均显著缩小，颅内客观缓解率达 100%，证实 AS03 可有效穿透血脑屏障，为 ROS1 融合阳性肺癌脑转移患者带来了新的治疗希望。

梅斯医学：AS03作为II型ROS1/TRK 双靶点抑制剂，分子设计上如何实现对ROS1融合阳性肺癌的高选择性与潜在耐药突破？

郑新龙博士：AS03 的高选择性与耐药突破能力源于其独特的分子设计与作用机制。首先，从作用模式来看，I 型 ROS1 抑制剂结合的是激酶结构域中 DFG-in 的活性状态，而 AS03 作为 II 型抑制剂，结合的是 DFG-out 的非活性状态，这种结合模式的差异使其能够从根本上规避 I 型抑制剂常见的耐药机制。

其次，在分子设计过程中，我们针对性优化了 II 型抑制剂普遍存在的脱靶问题，AS03 对正常组织表达的 VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR 等关键蛋白均无抑制作用，这为其良好的安全性奠定了坚实基础。

在耐药突破方面，AS03 对多种 ROS1 耐药突变均显示出显著抑制活性，包括溶剂前沿突变 J2032R、D2033N 以及 Cβ-sheet 突变 L2086F 等。其中，L2086F 被认为是泛 I 型 ROS1 抑制剂的耐药机制，对目前所有已上市及在研的 I 型 ROS1 抑制剂均产生耐药；即将在美国上市的 Samtid 仅对 J2032R 突变有效，而临床前头对头研究显示，包括 Tenibulin 在内的 I 型 ROS1 抑制剂对 L2086F 突变均无效，AS03 的出现填补了这一重要的治疗空白。

梅斯医学：基于本次研究结果，是否计划将这项研究延伸到其他相关领域，或者进行更大范围的临床试验？

郑新龙博士：本次 I 期研究的初步结果令人振奋，AS03 在颅内病灶控制、多重耐药突变克服以及泛 I 型抑制剂耐药突破方面均展现出显著潜力。安全性方面，在已探索的 5 个剂量组中均未观察到剂量限制性毒性，最常见的治疗相关不良反应为肝功能指标升高及高甘油三酯血症，且大部分为轻中度，整体安全性和耐受性良好。

基于这些积极数据，我们后续将启动更大样本量的 II 期临床试验，进一步验证 AS03 在 ROS1/NTRK 融合阳性实体瘤中的疗效和安全性，确定最佳给药剂量。同时，我们将拓展研究范围，探索 AS03 在更多实体瘤类型中的应用价值，而不仅局限于肺癌。此外，我们也在规划联合治疗相关的研究，探索 AS03 与免疫治疗、化疗等其他抗肿瘤药物的协同作用，以期进一步提升抗肿瘤活性，扩大获益人群，为更多晚期实体瘤患者提供新的治疗选择。