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背景介绍

慢性压力在癌症患者中极为普遍，常表现为焦虑和抑郁，这与患者对癌症诊疗缺乏信心及治疗副作用密切相关。临床荟萃分析表明，慢性压力与癌症高发病率及低生存率之间存在强相关性。更重要的是，慢性压力可通过激活交感神经系统，驱动肿瘤起始、进展、转移和治疗抵抗，显著降低紫杉醇、顺铂、多柔比星和奥沙利铂等化疗药物的疗效。在慢性压力下，交感神经分泌的去甲肾上腺素与肿瘤微环境中多种细胞（包括肿瘤细胞和巨噬细胞）表达的β2-肾上腺素能受体（ADRB2）结合，促进交感神经与这些细胞之间的通讯，驱动肿瘤进展和耐药。因此，开发能够阻断交感神经-肿瘤通讯的策略，对于改善慢性压力下癌症患者的化疗效果具有重要的临床意义。

研究思路

针对上述挑战，华中科技大学的甘璐教授、杨祥良教授和雍土莹教授团队开发了一种仿生杂化纳米囊泡（Pro@hNVs），通过将M1巨噬细胞来源的囊泡与pH敏感脂质体融合，用于封装β-肾上腺素能受体阻滞剂普萘洛尔（Pro）。利用M1巨噬细胞囊泡的肿瘤靶向特性和基质金属蛋白酶介导的肿瘤胞外基质降解能力，Pro@hNVs能够有效地在肿瘤组织中积累和深层穿透，并在酸性肿瘤微环境中响应性释放Pro。释放的Pro通过阻断ADRB2信号，抑制交感神经-肿瘤细胞通讯；同时，释放的Pro和hNVs载体协同作用，将交感神经信号诱导的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程为M1表型，从而放大TNF介导的神经毒性，有效破坏交感神经-巨噬细胞通讯。这一双重作用机制显著抑制了吉西他滨所增强的交感神经功能，从而改善了化疗疗效并增强了抗肿瘤免疫应答。相关内容以Disrupting sympathetic nerve-tumor crosstalk via biomimetic nanovesicles to augment chemotherapy efficacy under chronic stress为题，发表在Nature Communications

图片解析

图1. CRS对原位Panc02荷瘤小鼠肿瘤生长和微环境的影响： (a) Pro@hNVs增强慢性压力下化疗疗效的机制示意图。(b,c) 正常或CRS条件下原位Panc02荷瘤小鼠的肿瘤重量及肠转移结节数。(d-g) 肿瘤组织中β3-微管蛋白和TH的免疫荧光染色及定量。(h,i) 肿瘤组织中NE和NGF含量。(j) 肿瘤免疫细胞比例。(k) TAMs亚型比例。(l,m) ADRB2免疫组化染色及定量。(n,o) 胶原蛋白I免疫荧光染色及定量。结果表明CRS显著促进肿瘤进展，增强交感神经密度，增加M2型TAMs比例和胶原沉积。

图2. Pro@hNVs的表征： (a) hNVs的FRET光谱证实LIPs与M1-NVs的融合。(b) M1细胞、M1-NVs、hNVs和Pro@hNVs的SDS-PAGE蛋白谱。(c) CD86的Western blot。(d) LIPs、hNVs、Pro@LIPs和Pro@hNVs的TEM图像。(e,f) DLS分析的粒径和Zeta电位。(g) Pro@LIPs和Pro@hNVs在pH 7.4或6.5下的体外释放曲线。(h-j) Pro@LIPs和Pro@hNVs在含或不含10% FBS的PBS中70天内的粒径、Zeta电位和PDI变化。Pro@hNVs具有球形囊泡结构，粒径约150 nm，在酸性条件下可控释放Pro，胶体稳定性良好。

图3. Pro@hNVs在体外有效抑制交感神经-肿瘤细胞通讯： (a) 不同处理后Panc02细胞活力。(b,c) Transwell迁移实验代表性图像及定量。(d,e) Ngf mRNA水平和NGF分泌量。(f) 不同处理后PC12细胞活力。(g,h) PC12细胞神经突生长代表性图像及平均长度。在pH 6.5酸性条件下，Pro@hNVs和Pro@LIPs显著抑制ISO刺激的Panc02细胞增殖和迁移，下调NGF表达和分泌，并减少PC12细胞活力和神经突生长。

图4. Pro@hNVs在体外有效抑制交感神经-巨噬细胞通讯： (a-c) RAW264.7细胞中Tnf、Arg1和Mgl1的mRNA水平。(d-f) CD80⁺、CD86⁺和CD206⁺细胞比例的流式分析。(g) TNF含量。(h) PC12细胞活力。(i,j) PC12细胞神经突生长代表性图像及平均长度。在pH 6.5下，Pro@hNVs和hNVs均能抑制ISO诱导的M2极化，且Pro@hNVs效果最强；Pro@hNVs处理后的巨噬细胞上清通过TNF依赖的方式抑制PC12细胞活力和神经突生长。

图5. Pro@hNVs高效降解肿瘤ECM并增强肿瘤积累和穿透： (a) MMP-9和MMP14的Western blot。(b) MMP活性。(c) 胶原蛋白降解能力。(d,e) 肿瘤组织中胶原蛋白I免疫荧光染色及定量。(f,g) IR780标记的LIPs和hNVs的体内荧光成像及强度。(h,i) 48小时离体器官和肿瘤荧光成像及强度。(j) 不同处理后肿瘤和器官中Pro含量。(k,l) IR780与CD31标记的肿瘤血管的共定位及定量。hNVs和Pro@hNVs表达MMP9/MMP14，具有胶原降解活性；hNVs比LIPs具有更好的肿瘤积累和深层穿透能力。

图6. Pro@hNVs在CRS下原位Panc02荷瘤小鼠中有效抑制肿瘤并改善肿瘤微环境： (a) 体内实验设计。(b,c) 肿瘤图像及重量。(d,e) 肠转移结节代表性图像及数量。(f) Kaplan-Meier生存曲线。(g-j) CD11c⁺ TAMs、CD206⁺ TAMs、CD8⁺ T细胞比例及TNF、NE、NGF含量。(k-n) β3-微管蛋白和TH免疫荧光染色及定量。Pro@hNVs显著抑制肿瘤生长和转移，延长生存期，降低交感神经密度，将TAMs重编程为M1表型，增加CD8⁺ T细胞浸润。

图7. Pro@hNVs联合吉西他滨在CRS下增强抗肿瘤疗效： (a) 体内实验设计。(b,c) 肿瘤图像及重量。(d,e) 肠转移结节代表性图像及数量。(f) Kaplan-Meier生存曲线。(g-j) β3-微管蛋白和TH免疫荧光染色及定量。(k-t) NE、NGF、TNF含量及免疫细胞比例。GEM+Pro@hNVs联合治疗组表现出最优的抗肿瘤效果（协同指数SI=0.03），2/6只小鼠肿瘤完全消退，并显著改善肿瘤免疫微环境。

图8. Pro@hNVs联合吉西他滨在CUMS下增强抗肿瘤疗效： (a) 体内实验设计。(b,c) 肿瘤图像及重量。(d,e) 肠转移结节代表性图像及数量。(f) Kaplan-Meier生存曲线。(g-t) 各项指标检测结果与图7趋势一致。在慢性不可预知轻度应激模型中，GEM+Pro@hNVs同样表现出优异的抗肿瘤效果。

图9. 联合治疗在胰腺癌患者新鲜肿瘤切片中的效果： (a) Ki67⁺CD45⁻细胞比例。(b,c) MUC1⁺Ki67⁺细胞免疫荧光图像及数量。(d-g) β3-微管蛋白和TH免疫荧光染色及定量。(h-j) CD80⁺ TAMs、CD206⁺ TAMs和GzmB⁺CD8⁺ T细胞比例。GEM+Pro@hNVs处理显著抑制癌细胞增殖，降低神经密度，将TAMs重编程为M1表型，激活CD8⁺ T细胞。

结论

本研究开发了一种仿生杂化纳米囊泡Pro@hNVs，通过融合M1巨噬细胞囊泡与pH敏感脂质体，实现了Pro的肿瘤靶向递送和酸性微环境响应性释放。Pro@hNVs利用M1囊泡的MMP活性降解肿瘤ECM，增强了肿瘤积累和深层穿透。释放的Pro通过阻断ADRB2信号，有效破坏了交感神经-肿瘤细胞通讯和交感神经-巨噬细胞通讯。此外，Pro与hNVs协同将M2型TAMs重编程为M1表型，放大TNF介导的神经毒性。这一双重作用机制显著抑制了吉西他滨所增强的交感神经功能，改善了化疗疗效，增强了抗肿瘤免疫应答。该研究为慢性压力下癌症患者的化疗增敏提供了一种有前景的策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72847-1