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心肌梗死是全球致死率最高的心血管疾病之一。心肌缺血导致大量心肌细胞死亡，释放细胞内容物激活炎症反应，进而加重心肌损伤。巨噬细胞对凋亡心肌细胞的有效清除(胞葬作用)不仅能从源头减轻炎症，还能促进巨噬细胞向修复型转化，是心脏修复的关键环节。CD40是肿瘤坏死因子受体超家族成员，在炎症和免疫调节中发挥重要作用。CD40本身没有内在的信号转导能力，需要通过其胞内段的TRAF结合位点招募TRAF蛋白来传递信号。CD40胞内段含有两个关键的TRAF结合位点：远端位点结合TRAF2/3/5，近端位点结合TRAF6。然而，这两条信号通路在心肌梗死后巨噬细胞胞葬作用和心脏修复中分别扮演什么角色，一直是未解的谜团。
2026年5月7日，南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)张龙江教授团队在心血管领域顶刊Circulation上发表了题为“CD40-TRAF2/3/5 Signaling Promotes Cardiac Repair by Mediating Macrophage Efferocytosis After Myocardial Infarction”的研究成果，首次揭示了CD40-TRAF2/3/5信号通路通过促进巨噬细胞胞葬作用，从而改善心肌梗死后心脏修复的新机制。
研究人员首先发现，心肌梗死后CD40表达显著升高，并在梗死后3-7天达到峰值。进一步分析表明，CD40主要在骨髓来源的巨噬细胞中高表达。值得注意的是，在人类心肌梗死患者的心脏组织样本中，研究人员同样观察到CD40+巨噬细胞数量显著增加，单细胞RNA测序数据也证实了这一发现，充分证明了其临床相关性。
为探究CD40在心肌梗死后的功能，研究团队构建了CD40全身敲除(CD40 KO)和髓系特异性敲除(CD40 cko)小鼠模型。心脏磁共振和超声心动图结果显示，CD40缺失小鼠心肌梗死后28天，左室射血分数显著降低，左室舒张末期容积和收缩末期容积显著增大，梗死面积和纤维化面积显著增加。这些结果表明，CD40缺失导致心肌梗死后心功能恶化、心室重构加重。
那么，CD40缺失导致心脏修复受损的原因是什么？研究人员通过单细胞RNA测序分析发现，CD40缺失导致心脏巨噬细胞的胞葬作用相关通路显著下调。进一步实验证实，CD40缺失小鼠心脏中凋亡心肌细胞显著增多，巨噬细胞内心肌细胞碎片显著减少，说明巨噬细胞清除凋亡细胞的能力受损。体外实验中，CD40缺失的骨髓来源巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力显著下降，胞葬作用关键受体MerTk和Arg1的蛋白表达水平也明显降低。
scRNA-seq分析进一步鉴定出8个巨噬细胞亚群，其中cluster 0被鉴定为修复型巨噬细胞前体。CD40缺失导致这一修复型前体细胞比例显著减少，同时CD206“+”修复型巨噬细胞比例降低，Ly6C“lo”巨噬细胞与Ly6C“hi”单核细胞的比值也明显下降，说明CD40缺失阻碍了巨噬细胞从炎症型向修复型的转化。
接下来是本研究的关键发现。研究团队构建了两种CD40突变小鼠：CD40-TRAF2/3/5“-/-”(缺失TRAF2/3/5结合位点)和CD40-TRAF6“-/-”(缺失TRAF6结合位点)。结果令人惊讶：CD40-TRAF2/3/5缺失小鼠的心功能显著恶化、梗死面积增大、胞葬作用显著受损，而CD40-TRAF6缺失小鼠的表现与野生型基本相当。进一步的机制研究中，研究人员通过蛋白质组学测序发现，CD40-TRAF2/3/5缺失导致转录因子STAT6的表达和磷酸化激活显著下降。STAT6是已知的促进巨噬细胞胞葬作用的关键转录因子，可上调MerTk和Arg1等胞葬作用相关基因的表达。生物信息学分析证实STAT6可直接结合MerTk和Arg1的启动子区域，而STAT6抑制剂可完全阻断CD40-TRAF2/3/5介导的胞葬作用增强。这些结果明确了CD40-TRAF2/3/5-STAT6-MerTk/Arg1信号轴在巨噬细胞胞葬作用中的关键地位。
基于上述发现，研究团队提出了一个巧妙的治疗策略：设计一种保留TRAF2/3/5结合位点但缺失TRAF6结合位点的CD40变体(ΔCD40)。在髓系特异性CD40敲除小鼠中过表达ΔCD40后，左室射血分数显著改善，梗死面积和纤维化面积显著减小，巨噬细胞胞葬作用能力显著增强。这一结果充分证明，选择性激活CD40-TRAF2/3/5通路而非广泛激活或抑制CD40，有望成为心肌梗死治疗的新策略。
综上，本工作不仅拓展了对巨噬细胞CD40功能的认知—突破其传统上作为促炎标志物的局限，更首次阐明CD40–TRAF2/3/5信号作为“免疫-组织修复”关键交汇节点的分子基础。上述发现为临床上开发靶向心肌梗死后期免疫微环境重塑的精准干预策略提供了重要理论依据。此外，本研究鉴定出修复性巨噬细胞的前体细胞群，为其在心肌梗死后炎症动态演变及组织修复进程中的早期监测与预后评估提供了潜在的细胞标志物。
南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)张龙江教授和上海交通大学附属仁济医院卜军教授为本文共同通讯作者。南京大学医学院张琳琳博士为第一作者。该研究由生命分析化学国家重点实验室(5431ZZXM2405)、中国国家重点研发计划(2022YFC2010004)以及国家自然科学基金(82441019)等项目资助。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/circulationaha.125.078873