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编者按

精准医学与整合医学，是“二选一”还是“相辅相成”？当KRAS G12C抑制剂单用效果未达预期，联合西妥昔单抗为何能“1+1＞2”？BRAF V600E突变患者从无药可用到总生存期突破30个月，背后是哪项研究改写了格局？

【医悦汇】对话大咖栏目有幸邀请到河南省肿瘤医院陈小兵教授做客，为我们揭示“整合时代下的精准诊疗”新范式。

医悦汇：当前结直肠癌精准靶向决策体系有何范式转变？精准如何落地个体化方案？

陈小兵教授：我近期在思考精准医学与整合医学的核心关系。精准医学理念提出后，樊代明院士又倡导整合医学，二者并非相互对立的关系，而更似一枚硬币的两面，核心目标高度一致，均为实现患者获益最大化。

若将二者割裂看待，当前临床医师及全体肿瘤防治工作者在诊疗实践中极易陷入困惑。以精准医学为例，其核心逻辑是检测到特定肿瘤指标后，针对该指标进行精准干预。以肠癌诊疗而言，若检测到KRAS G12C突变，即可采用KRAS G12C抑制剂精准作用于该突变位点；若检测到BRAF V600E突变，则针对性使用BRAF V600E抑制剂进行治疗，这是此前临床所期待的理想化诊疗模式。

但在真实临床实践中，癌细胞具有狡猾、凶险且多变的特点，单纯追求单一靶点的精准干预往往难以达到理想效果。仅针对KRAS G12C或BRAF V600E单一靶点进行打击，而忽视其他相关靶点的影响，最终的治疗效果往往难以让患者及医者满意。在此背景下，必须借助整合医学的理念与方法，实现更优的诊疗效果。

我认为，整合是建立在精准基础之上的整合，而整合的最终目的，是实现更高层次的精准。真正的精准，是让患者获得最大化获益、最小化伤害；真正的整合，同样是为了让患者实现高效低毒的治疗目标，获得更长的生存时间与更高的生活质量。二者的核心目标完全一致，不存在本质分歧。

结合临床实践中的现象可进一步理解这一关系：若仅使用药物抑制KRAS G12C单一靶点，而忽视抗EGFR通路的干预，治疗效果往往不佳。目前，我国已有三种国产KRAS G12C抑制剂，分别为格索雷塞、福泽雷塞及戈来雷塞，此类药物单独使用虽有一定疗效，但效果尚未达到临床预期。而在使用KRAS G12C抑制剂的基础上，联合传统经典药物西妥昔单抗，可显著提升治疗效果。其中，针对KRAS G12C靶点的干预属于精准治疗，而联合西妥昔单抗的策略则体现了整合医学的理念，这正是我所思考的整合时代下的精准诊疗模式。

此外，在免疫治疗时代，免疫药物（如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）的参与，构成了更高维度的整合诊疗。以BRAF V600E突变的肠癌治疗为例，目前已探索出更优的治疗模式：一方面使用BRAF V600抑制剂针对性打击BRAF V600E突变位点，另一方面使用传统经典药物西妥昔单抗阻断EGFR上游通路，同时联合免疫药物，形成“双靶+免疫”（即双靶点药物联合免疫治疗）的整合方案，临床实践已证实该方案可显著提升治疗效果。

以上即为我对整合医学与精准医学关系的理解，亦是对整合时代下精准诊疗的更高维度认知。

医悦汇：BREAKWATER研究对临床有何影响？BRAF突变治疗策略如何改变？

陈小兵教授：2025年可称为晚期肠癌诊疗领域的关键一年，其核心意义在于诊疗理念的更新、诊疗格局的拓展，以及多项重大临床研究成果的发布。其中，BREAKWATER研究的成果发布，彻底改变了BRAF V600E突变晚期肠癌患者的诊疗预后，推动晚期肠癌治疗进入全新发展阶段。

EC双靶联合经典改良mFOLFOX6方案，将微卫星突变晚期肠癌患者的总生存期提升至30个月以上，这一成果在两年前是难以想象的。BREAKWATER研究的成功，不仅是医学技术发展的推动，更体现了整合医学理念的临床落地，其诊疗方案的综合性充分彰显了整合医学的核心内涵。该研究中的EC双靶方案：E为恩考菲尼，专门针对BRAF V600E突变位点；C为西妥昔单抗，靶向作用于EGFR靶点；同时联合化疗药物直接杀伤癌细胞。方案中既包含口服小分子靶向药，也有注射用大分子靶向药，搭配化疗药物，形成了新时代精准层次的整合诊疗模式，再次印证了我前面所说的观点：整合与精准相辅相成、密不可分。

医悦汇：临床中是否遇到过BRAF V600E耐药患者？耐药后如何治疗？

陈小兵教授：BRAF V600E耐药在临床治疗领域确实存在较大挑战。

但值得欣慰的是，针对BRAF V600E突变，目前临床治疗已不再局限于单一方案，也不再依靠单药治疗，而是形成了多药联合的治疗格局。

除恩考芬尼外，临床可用药物还包括达拉非尼、经典药物维莫非尼，以及尚在临床研究阶段的妥拉美替尼。

即便患者经EC方案联合化疗后出现疾病进展、治疗失败，仍可选择达拉非尼联合曲美替尼、维莫非尼等方案，也可选用沈琳院长团队已证实临床疗效显著、目前仍在探索应用的妥拉美替尼，使患者持续获益。

当前临床的核心难点，在于合理制定用药策略、优化药物组合方案。以当下视角回顾既往诊疗格局，方案选择较为杂乱，但立足当前临床现状并展望未来，此类患者已形成明确标准治疗路径：一线首选EC联合化疗；若后续出现疾病进展，可更换治疗思路，针对其他靶点进行干预，选用MEK抑制剂等其他药物开展后续治疗。

医悦汇：未来3-5年结直肠癌精准靶向治疗最值得期待的突破方向是什么？

陈小兵教授：结直肠癌领域未来仍存在一项始终未能攻克的治疗难点，即KRAS G12D突变位点。

针对该突变位点，现有备选药物种类并不少，但遗憾的是，受研究方案设计、申办方诉求等多重因素影响，目前多数临床研究均有意规避这一方向。

尽管如此，该靶点的治疗已显现出新的希望。相关研究已正式纳入结直肠癌患者，前期临床数据证实，其对肠癌患者具备可观的疾病控制率。本中心团队入组的两例晚期患者均达到疾病稳定状态，未出现疾病进展，且患者分期普遍偏晚，其中一例已为Ⅳ期。目前该研究整体推进节奏相对缓慢，主要原因是研究团队在持续优化试验方案，探索最佳联合用药模式，我对该项研究的临床前景仍抱有较高期待。

若KRAS G12D靶点实现临床突破，叠加现有KRAS G12C，BRAF V600E靶点的研究成果，结直肠癌精准治疗的药物储备与治疗选择将进一步丰富。

从精准治疗维度可分为两类方向：一是靶向精准治疗，二是泛RAS精准治疗。目前Pan-KRAS与Pan-RAS赛道均已有在研药物布局：Pan-KRAS相关药物已完成临床试验，Pan-RAS靶向药物也正处于关键突破阶段。

纵观RAS整体研发赛道，未来结直肠癌精准治疗将遵循两大发展思路：对KRAS G12C，BRAF V600E等成熟赛道持续优化，完善用药排序与联合方案，挖掘更多临床突破；对KRAS G12D等既往治疗瓶颈赛道主动攻坚。该靶点是晚期结直肠癌诊疗中无法回避的难题，若迟迟未能突破，大量携带G12D突变的晚期肠癌患者将失去有效治疗机会，临床亟需直面并攻克这一医学难题。

与此同时，更多新型靶点也有望陆续取得突破，如NTRK，HER2，c-MET等。未来NTRK，HER2，c-MET等新兴靶点，将会有更多新药实现临床落地。

免疫治疗同样是结直肠癌重要的研究赛道。现阶段除经典的MSI-H/dMMR人群可明确从免疫治疗中获益外，POLE，POLD突变人群虽也可获益，但适用人群占比极低。结直肠癌整体属于免疫冷肿瘤，如何将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤是研究重点。徐瑞华院士团队开展的CAPability-01研究，采用西达本胺联合贝伐珠单抗及PD-1单抗的无化疗方案，可显著延长患者总生存期。该方案未使用化疗药物，仅通过双靶向联合免疫治疗即可实现生存获益，亦是精准治疗理念的重要体现。

此外，精准治疗还需突破单一生物学标志物的局限，向更高维度拓展：

一是治疗策略精准布局，合理抉择手术与药物治疗的先后顺序，明确放疗的介入时机与应用方式；

二是外科手术精准化，依托达芬奇机器人手术体系，优化手术时机、注重器官功能保护，并融入人工智能技术辅助手术决策；

三是精准诊断持续升级，进一步完善诊断技术与评估体系；

四是精准筛查体系拓展，在肠镜筛查基础上，探索更多无创筛查手段。传统粪便筛查之外，血液筛查、唾液筛查已成为未来探索方向。

综上，未来结直肠癌的精准治疗将走向广义精准体系，覆盖精准预防、精准筛查、精准诊断、精准治疗与精准康复全流程。而针对晚期结直肠癌患者，临床仍需立足现有体系，做好规范化全程管理。

写在后面

从陈小兵教授的深度分享中，我们可以清晰勾勒出结直肠癌精准靶向治疗的“当下”与“未来”。当下，BREAKWATER研究已将BRAF V600E突变晚期肠癌的总生存期推升至30个月以上，EC双靶联合化疗成为新的标准治疗路径。而面对耐药挑战，达拉非尼、曲美替尼、妥拉美替尼等药物构成的组合拳，让患者依然有路可走。

未来，最值得期待的突破当属KRAS G12D靶点，这一长期被视为“不可成药”的难题，已有研究初现曙光。与此同时，Pan-KRAS，Pan-RAS赛道蓄势待发，NTRK，HER2，c-MET等新兴靶点有望陆续落地，而如何将免疫冷肿瘤转化为热肿瘤，更是改写格局的关键一战。