结直肠癌是威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，全球癌症统计数据显示，2022年全球新发癌症 1996 万例，结直肠癌仍是发病率居前三的恶性肿瘤。国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测发布了2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况，新发结直肠癌病例数位居第二，达 52 万例（男性 31 万例，女性 21 万例），死亡病例为 24 万例。结直肠癌治疗已迈入精准化、个体化时代，分子标志物检测作为精准治疗的基石，在结直肠癌临床诊疗中发挥着日益重要的作用。

针对分子检测在结直肠癌和小肠腺癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.结直肠癌MMR蛋白与MSI检测结果为什么会不一致？2.结直肠癌肝转移患者，基因检测选择原发灶还是转移灶？3.恩考芬尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变结直肠癌患者疗效如何？4.结直肠癌患者为何还需关注HER2扩增/过表达？5.NCCN指南推荐晚期小肠腺癌患者进行哪些分子检测？

绘真：1.结直肠癌MMR蛋白与MSI检测结果为什么会不一致？

赵振国教授：

MMR蛋白检测采用IHC进行检测，MSI检测可采用PCR-毛细管电泳法或NGS进行。研究显示，在结直肠癌中，基于分子水平的MSI检测结果与蛋白质水平的MMR检测结果高度一致，一般情况下可以达到 92%-99.74%，甚至 100%。但在实际检测中，两者之间仍有可能出现不一致的情况。

MMR蛋白检测受到很多因素影响，比如新辅助治疗、标本前处理、染色过程质控以及病理医师判读等等。而DNA层面MSI检测则要求对肿瘤细胞占比比较高，在检测前必须进行病理质控。再有，检测样本间的异质性也是导致两种检测结果的不一致的可能原因。除了这些原因，最新的《结直肠癌分子病理检测临床实践指南（2025版）》还做出了如下解释，pMMR/MSI-H情况的发生一般归因于以下几种情况：①MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因中的错义突变，这些变异导致蛋白功能丧失但抗原保留，故而不影响其免疫组织化学表达；②MSI-H也可能由其他基因突变导致，如MLH3、MSH3、PMS1突变以及POLE/POLD1基因突变。dMMR/MSS情况的发生可能归因于某些MMR蛋白的缺失被其他蛋白的功能补偿所掩盖，如MSH6的缺失被MSH3的功能补偿；部分患者在新辅助治疗后MSH6表达会出现不同程度的缺失，但MSI检测表现为MSS型。

所以该指南建议，对于MMR与MSI检测结果不一致的情况，在确认结果无误之后，通过免疫组织化学检测显示为dMMR或通过MSI PCR/NGS检测表明为MSI-H的患者，推荐免疫检查点抑制剂相关治疗。

绘真：2.结直肠癌肝转移患者，基因检测选择原发灶还是转移灶？

赵振国教授：

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，而肝转移又是结直肠癌患者最主要的死亡原因。有 15%-25% 结直肠癌患者在确诊时就合并有肝转移，我们称其为同时性肝转移，另有 15%-25% 的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%-90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除，这就需要我们进一步的治疗。

结直肠癌患者原发灶和转移灶中的RAS（KRAS、NRAS）、BRAF的基因突变状态一致性是非常高的，高达 90% 以上（91%-98.8%），MMR/MSI的一致性同样也是非常高的，高达 96.6%。所以CSCO指南明确指出，结直肠癌患者基于样本的可获取性，原发灶及转移灶均可进行检测；当原发灶和转移灶对治疗反应不一致时，建议对原发灶和转移灶都进行基因检测。

我们举一个例子，一名 44 岁的女性患者诊断为直肠腺癌，伴有肝脏和甲状腺同时性转移。对其原发灶进行基因检测，结果显示KRAS和BRAF基因突变。患者开始FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗系统治疗。后续疾病进展后，甲状腺转移灶和肝转移灶进一步检测发现BRAF突变，但KRAS和NRAS基因仍旧为野生型。患者接受了BRAF抑制剂恩考芬尼和抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗治疗。治疗效果显示，联合治疗使两个未携带KRAS突变的转移灶病情稳定，同时存在KRAS和BRAF突变的原发肿瘤则对治疗没有反应。总体上，采用的治疗方案提高了患者的总生存期和生活质量。

绘真：3.恩考芬尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变结直肠癌患者疗效如何？

赵振国教授：

转移性结直肠癌患者中BRAF基因的突变率一般为 5%-10%，其中 90% 以上突变位点是V600E位点。今年 7 月份，恩考芬尼和西妥昔单抗的联合疗法获得NMPA批准，用于既往接受过系统治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌成人患者。在中国开展的桥接试验NAUTICAL CRC研究中，恩考芬尼+西妥昔单抗组和伊立替康/FOLIFIRI+西妥昔单抗组的中位无进展生存期（PFS）分别为 4.2 个月和 2.5 个月（HR 0.37, 95%CI 0.20-0.68，P=0.0004），中位总生存期（OS）分别为 11.6 个月和 8.2 个月（HR 0.55，95%CI 0.31-0.99）。可以看到恩考芬尼更优。

针对BRAF V600E突变结直肠癌患者的一线治疗，去年年底，FDA加速批准了恩考芬尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6治疗方案。研究显示，试验组的客观缓解率（ORR）为 61%，而对照组仅为 40%，中位缓解持续时间（DoR）分别为 13.9 个月和 11.1 个月。我们可以看到恩考芬尼联合西妥昔单抗不管是一线还是后线治疗，效果更好。我们也希望该联合疗法能够尽快在国内上市，以便给患者提供更多的治疗选择。

绘真：4.结直肠癌患者为何还需关注HER2扩增/过表达？

赵振国教授：

在结直肠癌中，HER2扩增或过表达的发生率仅为 3% 左右，但在RAS/BRAF野生型肿瘤中，其发生率较高，达到 5%-14%。

NCCN指南建议，对所有转移性结直肠癌患者进行HER2扩增检测。诊断检测可通过免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）或二代测序（NGS）进行。对于HER2 IHC 3+、IHC 2+/ISH+或NGS检测显示扩增，且RAS和BRAF为野生型的结直肠癌患者，推荐使用抗HER2治疗，包括曲妥珠单抗+（帕妥珠单抗或图卡替尼或拉帕替尼）。指南推荐德曲妥珠单抗仅用于HER2扩增（IHC 3+）的肿瘤。

在一项纳入 98 例RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者的队列研究中，未使用EGFR抑制剂治疗时，无论HER2状态如何，中位PFS相近。然而，在使用EGFR抑制剂治疗同时，HER2扩增患者的PFS显著短于无HER2扩增患者（2.8 个月vs 8.1 个月）。尽管HER2扩增或过表达在预后中的作用存在争议，但临床数据表明，HER2扩增或过表达可作为抗EGFR治疗反应的负预测性生物标志物。

绘真：5.NCCN指南推荐晚期小肠腺癌患者进行哪些分子检测？

赵振国教授：

原发性小肠癌作为一种罕见的消化道肿瘤，起源于小肠内壁分泌黏液的细胞，多为腺癌，占 30%-40%。小肠肿瘤患者因缺乏特异性临床表现，导致疾病早期诊断困难，一般发现时已处于中晚期，其 5 年生存率也比较低，不足 30%。

针对转移性小肠腺癌的全身治疗，NCCN指南推荐的分子检测有以下几个：BRAF V600E突变检测指导达拉非尼+曲美替尼治疗，KRAS G12C突变检测指导索托雷塞和阿达格拉西布，HER2扩增检测指导德曲妥珠单抗，以及泛癌种靶点NTRK、RET融合基因检测，此外还推荐了免疫治疗效果评价相关指标dMMR/MSI-H、POLE/POLD1突变以及TMB-H。一项真实世界研究也表明 ，在接受MMR蛋白检测的 85 例小肠腺癌中，15 例（18%）被归类为dMMR型，其中 7 例接受了免疫治疗，结果还是比较好的，6 例获得了客观缓解，并且疗效持久，中位无进展生存期（mPFS）达到了 31 个月。

目前，还有其他一些分子指标正处于临床试验阶段，其中多个指标已取得阳性结果，例如HRR相关基因突变。有研究显示，在小肠腺癌中HRR相关基因突变阳性与更高的MSI-H发生率相关，也与更高的TMB水平相关。在十二指肠腺癌中，HRR相关基因突变阳性总体治疗效果更好，获得更长的总生存期（OS）。也表明HRR相关基因突变对铂类化疗敏感性更好，有更高的缓解率。

Tags： 绘真约大咖 | 赵振国教授：聚焦结直肠癌和小肠腺癌精准治疗，分子检测中有哪些注意事项