2025年10月6日，诺贝尔生理学或医学奖授予 Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和Shimon Sakaguchi，表彰他们在外周免疫耐受领域的开创性发现。这一机制能够防止免疫系统攻击自身组织，维持机体免疫稳态，并推动癌症、自身免疫病及器官移植等领域的治疗发展。

免疫系统：强大而需调控的防线

免疫系统是进化的杰作，每天抵御数千种病毒、细菌及其他微生物入侵。免疫细胞通过 T细胞受体（TCR） 识别入侵者，同时分辨自体组织。然而，人体也会产生可能攻击自身的 T 细胞，如果缺乏调控，免疫系统可能误伤机体。

20 世纪 80–90 年代，研究者认为免疫耐受主要通过中心耐受（central tolerance）实现：胸腺中成熟的 T 细胞若识别自体抗原，将被清除。但这一机制无法完全解释为什么外周组织中自反应性 T 细胞不会引发自身免疫病。

Shimon Sakaguchi：发现免疫系统的“安全守卫”

Shimon Sakaguchi在 1995 年发现了一类新型 T 细胞——调节性 T 细胞（Tregs）。这些细胞表面同时表达 CD4 和 CD25，能够抑制其他 T 细胞活化，防止免疫系统攻击自身组织，并在清除病原体后帮助免疫系统“降温”，维持外周耐受。

他通过对小鼠胸腺移除实验发现，缺失这些细胞的小鼠会出现自身免疫疾病，从而提出免疫系统必须存在“安全守卫”这一关键概念。

Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell ：Foxp3 基因揭示调节性 T 细胞的分子基础

在美国，Mary E. Brunkow 和 Fred Ramsdell 研究一种名为 scurfy小鼠突变品系，这些雄性小鼠皮肤鳞屑、脾脏和淋巴结异常膨大，寿命仅几周。研究发现，它们的 T 细胞攻击自身组织，导致严重自身免疫病。

通过长期基因定位与分析，他们发现突变位于 X 染色体的 Foxp3 基因。随后，他们证明人类 FOXP3 基因突变会导致罕见自身免疫疾病 IPEX。这一发现直接揭示了调节性 T 细胞的分子控制机制。

调节性 T 细胞的分子机制与功能

• Foxp3：关键转录因子，驱动调节性 T 细胞发育与抑制功能。
• 调节性 T 细胞（Tregs）：通过分泌抑制性细胞因子（如 IL-10、TGF-β）抑制自反应性 T 细胞活化。
• 外周耐受：确保免疫系统在攻击病原体后不会持续活跃，也保护自身组织免受损伤。

临床应用前景

1. 自身免疫疾病：通过增强 Tregs 功能，可缓解或治疗 IPEX、1 型糖尿病、风湿性疾病等。
2. 肿瘤免疫治疗：肿瘤可招募大量 Tregs，抑制免疫攻击。研究者尝试拆除 Tregs“保护墙”，提升抗肿瘤免疫疗效。
3. 器官移植：实验中可将 Tregs 从患者体外扩增后回输，甚至通过定向修饰引导至移植器官，降低排斥反应。
4. 新药开发：包括 IL-2 等促进 Tregs 增殖的疗法，以及基于 Tregs 的细胞治疗正在临床试验中。

获奖者简介

• Mary E. Brunkow 博士：美国西雅图系统生物学研究所研究员，参与 FOXP3 基因与调节性 T 细胞研究。
• Fred Ramsdell 博士：美国帕克癌症免疫研究所首席科学官，研究免疫调控分子机制及自身免疫病。
• 坂口志文（Shimon Sakaguchi）教授：日本大阪大学免疫学前沿研究中心特任教授，自然调节性 T 细胞发现者，外周耐受研究领域奠基人。

结语

三位科学家的研究揭示了免疫系统的调控机制，明确了调节性 T 细胞在维持外周耐受、保护自身组织免受免疫攻击中的核心作用。这一发现不仅奠定了免疫学新领域的基础，也推动了自身免疫病治疗、肿瘤免疫治疗及器官移植耐受策略的发展，对人类健康具有深远意义。

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