在Shimon Sakaguchi、Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell的开创性发现之前，免疫学界普遍认为免疫系统的自我耐受主要依赖中枢耐受机制：胸腺会筛除识别自身抗原的 T 细胞，从而防止自身免疫。然而，这一机制无法解释为何部分自反应性 T 细胞仍存在于外周组织却不引发疾病。调节性T细胞和 Foxp3 基因的发现，正是填补了这一知识空白，揭示了外周免疫耐受的关键机制。

关键突破之一：识别调节性T细胞（Tregs）

Shimon Sakaguchi长期致力于解析免疫调控机制。他将早期描述的 CD5+/CD45RBlow T 细胞进一步分离，依据表面标记物细化亚群。1995 年，他和同事发现 CD4+ T 细胞中表达 CD25（IL-2受体α链）的亚群 具备免疫调控功能。

在实验中，将去除 CD25+ 细胞的 CD4+ T 细胞注入胸腺缺失的 Balb/c-nu小鼠，会导致多器官自身免疫病，包括甲状腺炎、胃炎、胰岛炎、肾上腺炎及多关节炎。相反，如果在注射 CD4+CD25- 细胞后短时间内补充 CD4+CD25+ T 细胞，则可阻止自身免疫的发生。

这一发现首次提供了直接证据，证明 CD4+CD25+ T 细胞是维持免疫自我耐受的核心亚群。随后，Ethan Shevach 实验室及其他团队也证实了这一发现。此后，“调节性T细胞（Treg）”这一术语才在科学界广泛接受，并成为免疫学研究的重要概念。

调节性T细胞主要来源于胸腺，并可通过表面标记 CTLA-4 辨识。此外，调节性T细胞能够通过以下机制抑制常规T细胞：

• 细胞间接触依赖的抑制

• 分泌抑制性细胞因子（如 IL-10、IL-35、TGF-β）

• 消耗 IL-2，限制其他T细胞增殖

关键突破之二：scurfy 小鼠与 FOXP3 基因

20 世纪 40 年代，田纳西奥克里奇国家实验室的科学家在研究辐射对小鼠的影响时，发现一种自发突变的小鼠品系——scurfy。该品系雄性小鼠表现出严重多系统自身免疫病，而雌性小鼠受影响较轻，提示突变位于 X 染色体。

1990s，美国 Bothell 的 Celltech Chiroscience 公司研究员 Mary Brunkow 和 Fred Ramsdell 对 scurfy 小鼠展开研究。他们利用定位克隆（positional cloning）技术，将候选区域缩小至 X 染色体约 50 万碱基，并最终定位到含有约 20 个基因的区域。通过逐一测序，最终发现一个 两碱基插入导致框移和提前终止的突变基因，未在当时的数据库中记录。因其与其他 forkhead/winged-helix 家族基因同源，他们将其命名为 Foxp3（Forkhead box P3）。

图：Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell为鉴定小鼠 scurfy 病变中缺陷基因而开展的定位作图项目的示意图概览

为了验证 Foxp3 突变是 scurfy 表型的致病原因，Mary E. Brunkow 和 Fred Ramsdell 进行了系列遗传救援实验：生成携带野生型 Foxp3 基因的转基因小鼠，并与 scurfy 小鼠交配，结果显示野生型 Foxp3 可以拯救雄性 scurfy 小鼠免于疾病。这一实验直接证明 Foxp3 基因在调节性T细胞发育与免疫自我耐受中的关键作用。

随后，他们将研究扩展到人类罕见遗传疾病 IPEX（免疫失调、多内分泌障碍、肠病，X连锁）综合征。通过与世界各地临床团队合作，他们发现 IPEX 患者的 FOXP3 基因突变导致严重自身免疫性疾病，为 Treg 研究提供了人类遗传学验证。

临床中调节性T细胞的应用前景

调节性T细胞（Tregs）具有巨大临床潜力，但其治疗应用仍在早期阶段。当前，科学家正在探索多种策略调控 Tregs 活性，以治疗自身免疫病、过敏反应以及降低器官移植排斥风险；同时，也在尝试通过清除或抑制肿瘤浸润的 Tregs 来增强抗肿瘤免疫。

图：用于疾病治疗的Treg的干预策略

截至目前，已有 200 多项临床试验涉及 Tregs，研究目标包括哮喘、炎症性肠病、皮肤疾病，以及器官移植和癌症的治疗。主要策略包括：

1. 体外扩增多克隆 Tregs：例如通过 IL-2 刺激扩增后回输患者体内，提高免疫耐受性。

2. 嵌合抗原受体调节性 T 细胞（ CAR-Tregs）：将 Tregs 工程化，使其表达靶向抗体结构域，可在特定组织部位定向抑制炎症。

3. T 细胞受体 Tregs（TCR-Tregs）：工程化 Tregs 表达针对已知致病表位的特异性 TCR，例如乳糜泻的病原表位，从而精准调控免疫反应。

4. 体内扩增 Tregs：通过低剂量 IL-2 或 IL-2 受体激动剂（如 Rezpegaldesleukin）促进 Tregs 增殖。临床研究显示，这一方法在中重度特异性皮炎患者中有效。

5. 靶向肿瘤浸润 Tregs：发现肿瘤浸润 Tregs 表达 CCR8 后，开发单克隆抗体以选择性清除肿瘤相关 Tregs，目前相关临床试验正在进行。

此外，研究者还在探索 Tregs 与耐受性抗原呈递细胞在维持对共生微生物免疫耐受中的作用。这些策略不仅为自身免疫病和过敏疾病的治疗提供了新途径，也为癌症免疫疗法和器官移植的免疫管理开辟了广阔前景。

Tags： 从机制突破到临床探索：调节性 T 细胞与 Foxp3 基因如何重塑免疫学认知？