摘  要

2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI）于当地时间1月18—20日在美国旧金山举行。本次大会报道的多个研究将对食管癌的临床实践产生重要影响。本文将从食管癌的手术方式、围手术期免疫治疗、晚期食管癌药物治疗和免疫治疗耐药后解救治疗等角度出发，整理及解读此次大会中食管癌领域的重要进展。

正  文

2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI）于当地时间1月18—20日在美国旧金山举行。本文对其内容进行解读，供参考。

1　食管癌手术治疗方式进展

胸腔镜食管切除术（thoracoscopic esophagec-tomy，TE）作为治疗胸段食管癌的微创手术，在过去10 余年里已经得到广泛应用。但至今仍缺乏大型多中心随机对照研究来比较TE与传统经胸食管切除术（open esophagectomy，OE）的疗效。2024年ASCO-GI公布日本的一项Ⅲ期随机对照研究JCOG1409（MONET 研究）[1]结果，显示TE 治疗胸段食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的总生存（overall survival，OS）不劣于OE。研究假设OE组和TE 组预期3年OS率分别为75%和76%，两组3年OS 率非劣效界值为9%，如果置信区间（confidence interval，CI）上限的风险比（hazard ratio，HR）未超过1.44，则确认非劣效性。研究共纳入Ⅰ～Ⅲ期（T4除外）胸段ESCC患者300例，每组150 例。第二次中期分析显示TE相比OE 达到非劣效性主要终点OS，3年OS率分别为82.0%、70.9%［HR=0.64，95%CI（0.39， 1.06）］，3 年无复发生存（relapse-free survival，RFS）率为72.9%、61.9%［HR=0.68，95%CI（0.46，1.01）］， TE组RFS有优势。手术结果显示TE和OE的手术时间相似，但TE 出血量更少，只有1例患者转为开放手术。TE组R0切除率略高（95.3% vs. 90%）。两组术中术后并发症发生率相近，TE组再次手术比例略低（2.0% vs. 4.1%）。TE组术后呼吸功能障碍比例显著低于OE组，尤其是术后3 个月内；在生活质量如疼痛和睡眠障碍方面，也略高于OE组。这是首个随机对照研究证明TE 在OS方面不劣于OE，且表现出更优的3 年RFS率和更好的生活质量，可作为Ⅰ～Ⅲ期胸段食管癌患者的标准治疗方法。

2　食管癌围手术期治疗进展

免疫治疗在晚期食管癌取得显著进展，免疫单药或联合化疗已经成为晚期食管癌一、二线标准治疗。近几年，在可切除的食管癌中也进行了大量探索。但截至目前只有纳武利尤单抗获批作为可切除食管癌的辅助免疫治疗。众多免疫治疗联合化疗/放化疗新辅助治疗食管癌的小样本研究[2-8]显示出良好的前景，完全病理缓解（pathological complete response，pCR）率介于28%～78%。既往一直缺乏高级别证据的Ⅲ期研究。今年ASCO-GI公布了首个围手术期免疫治疗的Ⅲ期研究。其他治疗如去化疗新辅助治疗、新辅助化疗或直接手术后辅助免疫治疗也有报道。

 

2.1    食管癌新辅助免疫治疗+化疗

ESCORT-NEO[9]是在国内开展的首个食管癌围手术期免疫治疗的随机对照Ⅲ期研究，纳入T1b～3N1～3M0或T3N0M0期初治可手术局部晚期ESCC患者391例，1∶1∶1 随机分配到两个试验组A组（卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂）、 B组（卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂）和对照组C组（紫杉醇+顺铂）。术前接受2个周期新辅助治疗，术后A组和B组继续15个周期的卡瑞利珠单抗辅助治疗，C组术后观察随访。主要终点包括pCR率和无事件生存期（event-free survival，EFS）。结果显示在意向治疗（intention to treat，ITT）人群中， A组和B组的pCR率都显著高于C组，3组pCR 率分别为28.0%、15.4% 和 4.7%［A组 vs. C组：OR=8.11，95%CI（3.28，20.06），P<0.000 1；B组 vs. C组：OR=3.81，95%CI（1.48，9.80），P=0.003 4］，达到pCR 率主要终点。A、B组的主要病理缓解率也显著高于C组，分别为59.1%、36.2% 和20.9%。对A、B组没有进行统计学比较，从数值上看，A组pCR 率高于B组，其原因可能有白蛋白紫杉醇（125 mg/m2，第1 d 和第8 d，3周使用1 次）的使用剂量高于紫杉醇（175 mg/m2，第1 d，3周使用1次）；紫杉醇预处理时需使用皮质激素可能会影响免疫治疗效果。此外，一项回顾性研究[10]也显示免疫治疗联合白蛋白紫杉醇新辅助治疗ESCC的pCR 率高于免疫治疗联合紫杉醇（36.7% vs. 21.4%， P=0.018）。3 组的手术情况、并发症及不良事件发生率相近。A组、B组和C组手术切除率分别为86.4%、89.2%和79.8%，术后30 d和90 d内死亡率低（1%～2%），手术并发症发生率分别为34.2%、 38.8%和32.0%，新辅助治疗期间A组、B组和C组3级及以上治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率分别为34.1%、 29.2% 和28.8%。

 

业界比较关注pCR获益能否转化为EFS及OS 获益。帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗胃癌和胃食管交界癌的一项Ⅲ期研究KEYNOTE-585[11-12]结果显示，相比单纯化疗，帕博利珠单抗+化疗组提高了pCR 率，但EFS差异无统计学意义。在主队列中，试验组接受帕博利珠单抗+顺铂/卡培他滨（XP）或顺铂类/5-FU（FP），对照组接受XP或FP方案，试验组的pCR率高于对照组10.9%（12.9% vs. 2.0%，P<0.000 01），EFS 有延长趋势［44.4个月 vs. 25.3个月，HR=0.81，95%CI（0.67， 0.99），P=0.019 8］。两组的OS生存曲线紧密交叉，中位OS 分别为60.7个月、58个月［HR=0.90， 95%CI（0.73，1.12），P=0.174］。FLOT队列中，帕博利珠单抗+FLOT 组的pCR 率为17%，高于FLOT组的7%，差异无统计学意义［HR=0.79， 95%CI（0.52，1.22）］；帕博利珠单抗+FLOT 组EFS 未报道， FLOT 组为30.9个月；两组的中位OS 均未达到［HR=1.04，95%CI（0.66，1.66）］，试验组34 个月OS率反而略低于对照组（62% vs. 67%）。当然，食管腺癌与ESCC在病因和发病机制等方面存在诸多差异。CheckMate 577 研究[13]显示辅助纳武利尤单抗对ESCC的无病生存期（disease-free survival，DFS）改善（29.7 个月vs. 11 个月， HR=0.61）似乎比腺癌更明显（19.4个月 vs. 11.1个月，HR=0.75）。期待ESCORT-NEO研究后续公布EFS和OS数据，如能改善生存期，将成为ESCC新辅助免疫治疗的首个突破。

 

欧美国家对ESCORT-NEO研究争议比较大的问题之一是对照组选择的是化疗，而不是目前最有临床证据的放化疗。既往研究[14-15]显示新辅助放化疗相较于新辅助化疗提高了近期缓解率，但并未改善OS。新辅助化疗也是中国及日本等亚洲国家推荐的标准治疗。正在开展的多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究（KEYSTONE-002）[16]将回答新辅助免疫治疗联合化疗（帕博利珠单抗联合紫杉醇和顺铂）治疗ESCC是否优于标准的新辅助放化疗。

 

2.2    食管癌新辅助去放化疗模式

CROSS 研究及NEOCRTEC5010研究奠定了新辅助放化疗作为可手术切除患者的标准治疗模式。但放化疗毒副反应大，很多高龄或肺部有基础疾病的患者无法耐受。目前，对于这部分患者的治疗尚未有统一标准，亟需探索解决。Chen 等[17]开展了一项安罗替尼联合派安普利单抗新辅助治疗可切除局部晚期ESCC的前瞻性单臂Ⅱ期研究。该研究采用了Simon 二阶段设计，第一阶段入组25 例患者，若第一阶段pCR 的患者超过3例，则进入第二阶段，继续入组15例患者。截至2023年9月，纳入不适合新辅助放化疗或化疗的局部晚期ESCC患者25 例，术前接受2个周期派安普利单抗联合盐酸安罗替尼。19 例患者完成2个周期新辅助治疗后接受手术治疗，R0切除率为87.5%。16例可进行病理评估的患者，pCR 率为18.8%（3/16），主要病理缓解率为31.3%（5/16）。安全性方面， TRAE发生率为84%，大部分为1～2级，12%的患者发生3级TRAE，未发生4～5 级TRAE。该研究结果表明，免疫治疗联合抗血管生成药物新辅助治疗ESCC有一定的疗效，病理缓解率低于新辅助放化疗及新辅助免疫治疗联合化疗，但胜在安全性有优势。研究继续进行第二阶段，期待更多后续数据的公布。

 

2.3    新辅助免疫治疗后“保器官”的萌芽

对于局部晚期可手术食管癌，新辅助放化疗是现行标准治疗，但新辅助放化疗后取得临床完全缓解（clinically complete response，cCR）后是否还需要手术切除一直有争议。目前，食管切除术仍然是局部晚期食管癌根治性治疗的基石。然而，手术相关死亡率1%～5%，并发症发生率高达59%，且严重影响患者的生活质量[18-19]。2023 年欧洲肿瘤学大会（ESMO）公布了首个食管癌保留器官的Ⅲ期SANO研究[20]的初步结果。该研究比较了新辅助放化疗后达到cCR的患者接受标准手术和主动监测。经过2年随访发现主动监测组OS不劣于标准手术组［HR=1.14，95%CI（0.74，1.78），P=0.55］，且主动监测组患者术后6个月和9 个月生活质量改善差异具有统计学意义（P<0.01）。此外，35% 的患者保持持续的cCR，避免了不必要的手术。SANO研究在食管癌保留器官方面的成果，推动未来更多食管癌保留食管器官治疗策略的研究，也为患者提供一种新的治疗选择。

SANO研究采用新辅助放化疗，而目前免疫治疗已成为晚期食管癌标准治疗，在局部晚期可手术患者放/化疗联合免疫围手术期治疗也已经成为研究热点并在多个研究证实了有前景的疗效。一项回顾性研究[21]显示新辅助免疫治疗联合化疗对比放化疗治疗局部晚期ESCC，获得相似的pCR 率（27.5% vs. 36.4%，P=0.239），但生存期显著延长， 3年OS率分别为91.7%、79.8%（P=0.032）。有理由相信免疫治疗在保留食管器官的主动监测策略中发挥关键性作用。ASCO-GI公布了一项免疫治疗联合放化疗用于食管腺癌的保器官策略的单臂 Ⅱ期研究设计IKF-t057/ PRESTO[22]。研究计划纳入32 例T1～2N0M0可进行根治性切除的食管腺癌患者（包括胃食管交界腺癌）。入组患者将同时接受度伐利尤单抗（每4周1次）和2 个周期的FLOT（每2 周1次）诱导治疗，随后接受3 个周期的mFOLFOX（每2周1 次）以及同步放疗。最后一次治疗后8周，对患者进行食管胃十二指肠镜活检、内镜超声检查以及CT或MRI 扫描评估。只有确认局部存在肿瘤残留的患者才会进行手术切除。达到cCR的患者将进入维持治疗阶段，继续接受度伐利尤单抗单药治疗最多12 个周期，并定期检查再评估。主要终点是再评估时的cCR率/pCR 率。如果cCR率/pCR率≥75%将进一步研究该治疗方案，而<55%则无需进一步研究。2023 年8月28 日入组首例患者，目前纳入3例患者，招募继续进行中，预计2024 年8月初步完成[23]，期待结果的公布。 

2.4    辅助免疫治疗进展

CheckMate 577 证实了术后辅助免疫治疗对于改善DFS的临床价值，新辅助放化疗后R0切除未达到pCR的患者辅助纳武利尤单抗治疗使患者的中位DFS翻倍，达22.4 个月，安慰剂组仅为10.4个月[13]。除了术前放化疗治疗，在亚洲国家，新辅助化疗也是标准治疗方案，对新辅助化疗后或因各种原因未进行新辅助治疗而直接手术切除的患者辅助免疫治疗是否能获益，以及在术后免疫治疗的基础上联合其他治疗是否能进一步增加疗效也进行了探索。Guo等[24]进行一项单臂Ⅱ期研究，探索新辅助放化疗+手术后高复发风险的局部晚期ESCC继续辅助放化疗+帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性。高复发风险患者包括累及或靠近切缘（≤1 mm），淋巴结外侵犯（extranodal extension， ENE）及ypN2～3。共纳入25 例患者，中位随访16.5个月，中位RFS 和OS 分别为15.3个月和38.3个月，1年RFS率为63.3%。3 级TRAE发生率低，包括白细胞减少（4%）、胰腺炎（4%）、感染（8%）和结肠炎（4%）。没有出现4 级TRAE。结果表明，放化疗联合帕博利珠单抗辅助治疗有病理残留的高复发风险患者有良好的耐受和疗效。

在日本，基于JCOG1109 研究，新辅助多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶（DCF）是局部晚期ESCC患者的标准新辅助治疗方法。新辅助化疗+手术切除后辅助纳武利尤单抗治疗的安全性和疗效仍不清楚。Okunaka等[25]回顾性分析2021年11月—2023 年6月在国家癌症中心东院因局部晚期ESCC接受新辅助DCF和手术后继续辅助纳武利尤单抗治疗的33 例患者，所有患者均有病理残留， 82%发生了TRAE，大部分为1～2级，只有1例患者出现了3级肝功能障碍，使用皮质类固醇后缓解，未发生治疗相关死亡。中位随访10.3 个月，1年 DFS率为 63.3%。结果表明新辅助DCF+手术后辅纳武利尤单抗的安全性和短期疗效与CheckMate 577研究结果相当。ASCO-GI 还公布了一项随机对照 Ⅲ期研究 JCOG2206（SUNRISE）方案[26]，比较新辅助化疗（DCF或CF 方案）和根治性手术后未达到pCR患者辅助纳武利尤单抗、口服氟尿嘧啶衍生物抗癌剂（S-1）及观察的疗效。主要终点是RFS，次要终点包括无DFS、OS及不良事件。研究假设单纯观察组的3年RFS 率为60%，预计纳武利尤单抗组和S- 1组的3 年RFS 率将增加11%（HR=0.67），计划纳入450 例患者。该研究于2023 年7月启动，首例患者于2023 年9月入组。期待研究结果公布，将来可以回答新辅助化疗后辅助纳武利尤单抗是否有效。

 

ALTER-E005研究[27]探索直接手术后辅助免疫治疗联合安罗替尼治疗ESCC的疗效和安全性。这是一项单臂多中心 Ⅱ 期临床研究。纳入接受根治性切除后的T1～2N1～3M0 或T3～4NanyM0 ESCC患者12例，辅助安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450）。截至2023 年8月25日，中位随访5.1 个月，主要终点DFS尚未达到。25%患者出现了3级TRAE，无≥4级TRAE。研究表明，安罗替尼与贝莫苏拜单抗联合辅助治疗ESCC患者安全性可控，但样本量小，随访时间短，疗效尚不确切。

3　晚期食管癌治疗进展

3.1    一线免疫治疗

晚期食管癌预后差，既往在化疗时代，5年生存率低于5%[28]。2020年，KEYNOTE-590 研究[29]首次公布帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌的结果，达到了PFS 和OS 预设终点，成为首个获批用于晚期食管癌的一线免疫治疗方案。今年ASCO-GI大会上，KEYNOTE-590 研究公布了5年随访结果[30]，无论是在 ITT 人群，还是ESCC或细胞程序性死亡-配体1 （PD-L1 ）综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10的ITT 和 ESCC患者中，帕博利珠单抗联合化疗都较单纯化疗带来了5年OS率的提升。ITT 人群中，两组5年OS率分别为10.6%、3.0%，5 年PFS率分别为5.5%、0%。在CPS≥10 的ESCC患者中，获益进一步提升， 5年OS率提高了10%（13.8% vs. 3.7%）。ESCC患者帕博利珠单抗联合化疗5年OS率为11.8%，单纯化疗为3.4%；腺癌患者帕博利珠单抗联合化疗5年OS率为7.1%，单纯化疗为 0%。联合组耐受性良好，5年未报告新的不良事件，未影响患者生活质量。总之，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高了食管癌治愈率，给晚期患者带来了长期生存的希望。但不得不说，相对于其他瘤种如肺癌、结直肠癌等，晚期食管癌的生存还有很大的提升空间。 

 

3.2    免疫治疗联合化疗基础上的“加法”探索

免疫治疗联合化疗已经成为晚期食管癌的一线标准治疗，在此基础上再联合其他药物的“加法”疗法是否能进一步改善疗效？今年ASCO-GI报道了两项研究探索四药联合。SKYSCRAPER-08[31]是一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究，纳入亚洲地区局部晚期不可切除或转移性ESCC患者461例，旨在比较抗TIGIT单抗替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+化疗四药联合组与安慰剂+化疗一线治疗晚期ESCC的有效性和安全性。结果显示研究达到了PFS 和OS 两个主要终点。与安慰剂+化疗相比，替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+化疗OS 延长4.6个月［15.7 个月 vs. 11.1 个月，HR=0.70 ， 95%CI（0.55，0.88）， P=0.002 4］，PFS 延长0.8 个月［6.2个月 vs. 5.4 个月，HR=0.56，95%CI（0.45， 0.70），P<0.000 1］，客观缓解率（objective response rate，ORR）也有明显提高，分别为59.7%、45.5%，其中完全缓解率分别为11.5%、3.2%。两组的中位缓解持续时间分别为7.1个月和4.3 个月。安全性方面，替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组分别有59.6%和56.4% 的患者发生3～4 级TRAE，有2.6% 和0.9% 的患者发生5级TRAE。SKYSCRAPER-08 研究虽然达到了主要终点，但业界争议较大的是对照组选择了化疗，而不是现行的标准治疗免疫治疗联合化疗，增加替瑞利尤单抗是否优于目前的标准治疗存在疑虑。今年ASCO-GI公布的MORPHEUS-EC研究[32]可以试图回答这一问题。这是一项全球多中心Ⅰb/Ⅱ期随机研究，纳入晚期食管癌患者152 例，随机分配至化疗组（n=24），阿替利珠单抗+化疗组（n=65）及替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗+化疗四药组（n=63），主要终点是ORR。结果显示相较于阿替利珠单抗+化疗组，四药组的ORR 有优势，分别为53.8%、 67.7%，且都高于化疗组的47.8%。OS方面，两试验组也显著高于对照组，分别为16.0 个月、13.1个月和9.9个月，四药组相比阿替利珠单抗+化疗组OS有延长趋势，但差异无统计学意义［HR=0.80 （0.49，1.30）］。这两个研究提示“加法”提高了患者的近期缓解率，但似乎没有带来长期生存的改善。罗氏还开展了另一项随机双盲安慰剂对照 Ⅲ期试验SKYSCRAPER-07[33-34]，探索替瑞利尤单抗±阿替利珠单抗用于同步放化疗后未进展的不可切除、局部晚期ESCC维持治疗的疗效和安全性，预计2027 年3月完成。该研究结果将有助于进一步厘清联合替瑞利尤单抗是否对晚期肺癌带来生存获益。

3.3    免疫耐药后的解救治疗探索

对于晚期食管癌患者，免疫治疗联合化疗或免疫单药已经成为新的一、二线标准治疗，广泛应用于临床，极大改善了这部分患者的预后。然而，随之而来的免疫治疗耐药也成为目前晚期食管癌治疗面临的重大挑战。尽管一线免疫治疗联合化疗使患者缓解率提高，OS延长超过1 年，但仅约15%的患者能长期获益。如何解决耐药成为临床亟待解决的问题。既往已对免疫耐药问题进行了诸多探索，但目前对确切耐药机制仍然知之甚少。免疫治疗联合抗血管生成药物已在肺癌、肾癌等多个瘤种证实其疗效，并且抗血管生成药物可使血管正常化、重塑免疫微环境从而逆转耐药。本次ASCO-GI报道了几项临床研究关于抗血管生成药物克服免疫耐药探索。

CAP 02[35]是一项前瞻性多中心Ⅱ期临床研究， ASCO-GI公布了该项研究队列2的结果，该研究旨在探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在免疫治疗后进展的晚期ESCC患者的疗效与安全性。研究纳入免疫联合治疗失败晚期ESCC患者，主要终点为ORR。2021年9 月1日—2023 年3月29日共入组49 例患者，38 例可评估。结果显示ORR达36.8%，经确认后的ORR为13.2%，疾病控制率为89.5%，缓解持续时间为3.0 个月，中位PFS 为4.6 个月，中位OS达7.5 个月。亚组分析显示PD-L1 阳性且既往免疫治疗后达到缓解的患者疗效更好，中位OS达9.6 个月。安全性方面，≥3级TRAE 的发生率为34.7%，没有出现治疗相关的死亡事件。另一项单臂Ⅱ期研究 [36]探索了呋喹替尼联合S-1 一线免疫治疗失败的ESCC。研究计划入组48 例患者，剂量爬坡12 例，剂量扩展36例。截至2023 年8月1 日，在剂量爬坡期间，纳入了7 例患者， 6 例符合疗效评估，ORR达50%（3/6），中位PFS为4.93 个月，中位OS达10.73个月。5 例患者出现3级TRAE，包括高血压（2/7）、黏膜炎（2/7）、乏力（2/7）。未发生≥4 级TRAE。该研究仍在进行中，期待后续结果公布。初步结果表明，免疫治疗联合抗血管生成药物对于免疫耐药的食管癌具有良好的疗效和安全性。正在进行的LITESPARK-016 研究的G队列[37]，不仅探索帕博利珠单抗+仑伐替尼双药用于免疫耐药ESCC的二线治疗，也探索了帕博利珠单抗+仑伐替尼基础上联合缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂贝组替尼的三联疗法，G 队列的主要终点是安全性和ORR，预计2026 年8月完成[38]。

4    小结

在今年的ASCO-GI大会上，早期、晚期食管癌治疗都取得了诸多进展。对于可手术切除的胸段食管癌，首次证实了TE疗效不劣于OE且有更好的生活质量。围手术期免疫治疗的探索依旧如火如荼，首个新辅助免疫治疗的Ⅲ期研究显示免疫治疗联合化疗的pCR 率远高于化疗，将来如EFS有提升可改变新辅助治疗的格局。在提高晚期一线治疗的疗效和克服耐药方面也取得了一些进展，在一线免疫治疗+化疗的基础联合抗TIGIT单抗带来的疗效获益还有争议，等待后续Ⅲ期研究验证。食管癌免疫耐药后探索免疫治疗联合抗血管生成治疗是一个可行的方向，期待大样本的研究带来更高级别的循证医学证据。

利益冲突：无。

作者贡献：张旭旭负责查阅文献，收集数据，撰写、修改初稿；李俊海负责查阅文献、分析数据、修改初稿；徐欣瑶、李家贺负责查阅文献、收集数据；张继朋、李玮和王磊参与分析数据、修改初稿；卢强负责本文总体构思、文章指导、审核修改。

Tags： 2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）食管癌治疗进展解读