假期一到，最幸福的事莫过于放开肚皮大吃特吃：汉堡、薯条、炸鸡轮番登场，快乐得简直停不下来。可问题是，放纵过后总觉得脑子像慢了一拍，反应迟钝、思路模糊，好像被罩上了一层“雾气”。这并不是错觉。

最近，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队在Neuron上发表了一项研究，揭示了短期高脂饮食是如何悄无声息地“偷袭”我们大脑的记忆中枢，并点出了潜在的干预靶点。研究人员发现，只需短短5天的高脂饮食，小鼠就会出现显著的空间记忆和情景记忆损伤。而这场“记忆突袭战”的幕后黑手，正是大脑海马体齿状回里一类名为CCK-INs的细胞。

DOI：10.1016/j.neuron.2025.08.016

葡萄糖供应被切断大脑发出“饥饿警报”

我们的大脑是个“耗能大户”，但它自己却几乎不储存能量，需要依赖血液输送的葡萄糖来维持高速运转。海马体是我们记忆形成的“总司令”，而齿状回则是信息进入海马体的关键门户。

这项研究发现，高脂饮食首先冲击的是大脑的能源供应线。短期高脂饮食会迅速降低齿状回血管内皮细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT1 的表达，相当于减少了通往大脑神经细胞的葡萄糖运输。

而CCK-INs是一类非常特殊的“葡萄糖抑制性”神经元。也就是说，当周围的葡萄糖水平下降时，它们非但不会“萎靡不振”，反而会异常兴奋、过度活跃。通过精妙的活体钙成像技术，研究团队目睹了这“叛逆”的一幕：在脑切片中，当培养液里的糖分从正常（10mM）降低到模拟高脂饮食后的水平（1mM）时，CCK-INs活动频率和强度显著飙升。在活体小鼠中，通过禁食降低血糖，或给高脂饮食小鼠注射葡萄糖，都反复验证CCK-INs的活动与血糖水平呈反比。正是这种在“能源危机”下的过度活跃，像一道持续不断的噪音，干扰了记忆形成的清晰信号，最终导致了记忆力的下降。

齿状回CK-INs（CCK中间神经元）超活性如何介导短期高脂饮食

CCK-IN（CCK中间神经元）活动与葡萄糖可用性之间的关系

“ Warburg效应”入侵大脑

那么，葡萄糖的减少，是如何精准地让CCK-Ins过度活跃的呢？一个在癌症研究中广为人知的分子——PKM2，引起了研究团队的注意。丙酮酸激酶M2（PKM2）是一种糖酵解过程中的关键酶。在能量代谢异常时，PKM2会被磷酸化，然后从细胞质“窜”入细胞核，改变基因表达，促使细胞进行一种低效的“有氧糖酵解”（即 Warburg 效应），这在肿瘤细胞中很常见。

增加葡萄糖可用性如何缓解CCK-IN（CCK中间神经元）超活性和短期高脂饮食诱导的认知缺陷

令人惊讶的是，研究团队在高脂饮食小鼠的齿状回CCK-INs中，观察到了PKM2磷酸化水平的显著升高。这标志着这些神经元的能量代谢模式发生了病理性转变。

PKM2到底是帮凶还是元凶？进一步的实验给出了明确答案：特异性敲低CCK-INs中的PKM2基因，或者使用PKM2 抑制剂阻断PKM2的功能，都能有效平息CCK-INs的过度活跃，并挽救高脂饮食小鼠的记忆缺陷。这表明，PKM2是连接外部饮食代谢压力与内部神经元功能失调的核心分子桥梁。

增加的PMK2活性将CCK-IN超活性与短期高脂饮食小鼠的认知缺陷联系起来

这项研究最具有转化价值的部分在于，它证明了早期干预可以有效地预防长期认知衰退。并且，在肥胖早期就开始对小鼠进行长期抑制CCK-INs活性或敲低PKM2的处理能阻止记忆的下降。这好比在堤坝出现最初裂缝时就进行修补，避免了日后溃堤的风险。它为那些处于代谢紊乱风险中的人们提供了一个充满希望的信息：通过早期靶向这一新发现的机制，或许能有效守护我们的认知健康。

这项研究不仅揭示了高脂饮食损害记忆的全新机制（海马体葡萄糖供应下降 → CCK抑制性神经元反常过度活跃 → 破坏记忆编码），还指出了明确的潜在治疗靶点（CCK-INs和PKM2）。它提示，大脑健康与身体代谢息息相关，饮食选择的影响远比我们想象的要迅速和直接。而保持均衡饮食，避免长期摄入高脂食物，是维护大脑认知功能的基础。在不可避免的“大餐”之后，有意识地让身体和大脑的代谢系统得到休息和调整，或许是一种简单而有效的补救策略。

参考资料：

[1]Landry T, Perrault L, Melville D, Chen Z, Li YD, Dong P, Farmer WT, Asrican B, Lee H, Zhang L, Sheehy RN, Damian C, Collins T, Stewart N, Anton ES, Song J. Targeting glucose-inhibited hippocampal CCK interneurons prevents cognitive impairment in diet-induced obesity. Neuron. 2025 Sep 11:S0896-6273(25)00622-1. doi: 10.1016/j.neuron.2025.08.016. Epub ahead of print. PMID: 40939593; PMCID: PMC12435909.

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