摘要:缺血性卒中具有高发病率､致残率及病死率的特点,其发病机制复杂,炎症反应贯穿了其病理生理全程｡近年来,抗炎治疗策略已成为缺血性卒中研究的重要方向｡目前临床前及临床研究显示多种抗炎治疗策略具有应用于缺血性卒中的潜力｡然而,现有药物的获益人群仍需进一步明确｡此外,靶向先天免疫级联反应的药物正成为当前研究的焦点｡该文综述了缺血性卒中抗炎治疗的最新研究进展,旨在为未来缺血性卒中的抗炎治疗提供新的临床应用策略和研究方向｡

缺血性卒中因其高发病率､致残率及病死率成为重大公共卫生负担[1],我国流行病学研究显示其发病率持续攀升且呈年轻化趋势[2]｡缺血性卒中急性期以再灌注治疗为核心,辅以神经保护干预;其二级预防则依赖抗栓､降脂及危险因素控制;然而,即使经过规范化治疗,部分患者仍面临卒中复发及不良预后的风险[3]｡研究显示,炎症机制贯穿缺血性卒中病理生理全程,可驱动脑损伤进展并导致卒中复发及不良预后[4]｡笔者拟综述缺血性卒中抗炎治疗的研究进展和临床应用潜力｡

1 缺血性卒中后的炎症状态

1.1 缺血性卒中后急性期炎症的病理生理机制

缺血性卒中是血管内血栓形成导致的脑血流再灌注障碍,其病理过程不仅可使局部脑组织缺血,还可引发全身性炎症反应和血管内膜细胞坏死,导致血管内皮通透性增加,从而触发神经血管单元多靶点修复级联和微血管再通与重塑的病理过程[5]｡研究表明,炎症反应不仅与卒中复发和死亡风险的增加密切相关,还可促进动脉粥样硬化的发生[6]｡

缺血性卒中急性期的时间划分尚未统一,一般指发病后2周内,其为缺血级联反应动态演进的关键阶段｡卒中后急性炎症反应具有多靶点性特征｡首先,缺血区域血管内皮通透性显著升高,脑血管阻塞引发局部脑组织缺血缺氧,迅速导致能量代谢紊乱和细胞内离子失衡,激活一系列级联反应,促使神经元过度释放谷氨酸等兴奋性神经递质,引发钙离子内流,造成神经元损伤和死亡[7]｡随后,小胶质细胞和中性粒细胞被激活,外周免疫细胞发生浸润,肿瘤坏死因子α(TNF-α)､白细胞介素1β(IL-1β)等促炎细胞因子和趋化因子释放,加剧炎症反应,破坏血-脑屏障,导致脑水肿和神经元损伤加重[8]｡最后,氧化应激和炎症细胞因子的释放产生大量活性氧,造成细胞结构和功能损害,并激活炎症信号通路,进一步加重炎症[9]｡炎症反应具有双相性特征,一方面通过激活小胶质细胞和中性粒细胞促进血管结构的修复,另一方面持续或过度的炎症刺激可能导致血管内皮细胞坏死和血-脑屏障通透性增加,形成恶性循环[10]｡

1.2 缺血性卒中后残余炎症风险

炎症反应不仅参与急性期脑损伤,还与卒中后神经修复障碍及复发风险增加密切相关｡缺血性卒中不仅可引发局部神经炎症,还可影响全身免疫系统,导致慢性炎症｡这种慢性炎症状态会加速动脉粥样硬化的炎症进程,通过持续损伤血管内皮､促进脂质沉积和炎症细胞浸润的恶性循环,增加卒中复发风险[11]｡此外,慢性炎症还可导致血-脑屏障通透性增加和神经炎症,从而促进小血管性卒中的发生和进展[12]｡一项孟德尔随机化研究显示,全身炎症可促进心房颤动的发展,进而增加心源性卒中的发生风险[13]｡

既往有研究利用炎症标志物如C反应蛋白(CRP)､IL-6､TNF-α水平评估冠心病患者的炎症风险,将高敏CRP(high-sensitivity CRP,hs-CRP)≥2mg/L定义为存在残余炎症风险[14]｡基于3项随机对照试验的数据汇总分析显示,在接受他汀类药物治疗的患者(31245例)中,残余炎症风险高的患者(7720例)长期(随访3.3~4.9年)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE;包括心血管原因死亡､非致死性心肌梗死､非致死性卒中､冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的复合终点)发生风险增加(最高四分位数组比最低四分位数组:调整后HR=1.31,95%CI:1.20~1.43, P<0.01)[15]｡一项基于第3次中国国家卒中登记研究数据库的研究结果显示,35.7%(3745/10499)的缺血性脑血管病患者存在残余炎症风险(hs-CRP≥3mg/L),与无残余炎症风险患者比较,其发病后1年内卒中复发率增加约36%[11.7%(438/3745)比8.6%(582/6754)][16]｡

缺血性卒中后的慢性炎症可通过多种机制参与脑损伤和脑血管事件的发生,残余炎症风险是卒中复发的重要影响因素[17]｡针对卒中后炎症反应的干预策略有助于控制神经损伤､降低卒中复发风险,进而有利于改善患者的预后｡

2 缺血性卒中的抗炎治疗

缺血性卒中急性期炎症反应表现为小胶质细胞活化､促炎因子释放及血-脑屏障破坏,而卒中后慢性炎症状态则通过多种机制发挥作用,包括加速动脉粥样硬化进程和增加血栓形成风险,从而增加缺血性卒中的复发风险[6]｡因此,在卒中不同时期,抗炎治疗的作用机制及药物选择不同｡

2.1 缺血性卒中急性期抗炎治疗

急性缺血性卒中在数分钟内即可激活炎症细胞,诱导炎症反应迅速进展｡卒中后炎症反应一方面可破坏血-脑屏障､加速缺血性损伤,另一方面又参与组织修复,发挥神经保护作用[10]｡抗炎治疗需精准平衡时效窗———早期抑制有害级联反应,同时需规避阻碍组织修复及感染风险｡

2.1.1 依达拉奉右莰醇:依达拉奉右莰醇为依达拉奉与右莰醇组成的复方制剂,其中,依达拉奉可通过清除氧自由基减轻氧化应激损伤,右莰醇可抑制炎症因子(IL-6､TNF-α),两者协同可发挥多靶点神经保护作用,有助于减轻急性缺血性卒中的神经炎症并维护血-脑屏障完整性[18]｡

依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中(treatment of acute ischemic stroke with edaravone dexborneol,TASTE)研究结果显示,对于发病48h内的急性缺血性卒中患者,与依达拉奉组比较,依达拉奉右莰醇可提高患者发病后90d良好预后[改良Rankin量表(mRS)评分≤1分]患者比例[67.18%(393/585)比58.97%(342/580);OR=1.42,95%CI:1.12 ~ 1.81, P=0.004][19]｡其舌下片剂型在依达拉奉右莰醇舌下片治疗急性缺血性卒中(TASTE sublingual,TASTE-SL)研究中亦显示出优势,与安慰剂组比较,应用依达拉奉右莰醇舌下片剂的急性缺血性卒中患者发病后90d良好预后的患者比例更高[64.4%(290/450)比54.7%(254/464);OR=1.50,95%CI:1.15 ~ 1.95,P=0.003][20]｡然而,一项纳入200例血管内再灌注成功(改良脑梗死溶栓分级2b~3级)的前循环缺血性卒中患者的随机对照试验显示,与安慰剂组比较,静脉注射依达拉奉右莰醇未增加脑出血及严重不良事件风险(均P>0.05),但并未改善患者发病后90d的良好预后(mRS评分0~2分)率[58.7%(54/92)比52.1%(49/94);OR=1.37,95% CI:0.76~2.44, P=0.29][21]｡针对此争议,TASTEⅡ研究拟纳入发病24h内的大血管闭塞性急性缺血性卒中患者以探索在血管内治疗前使用依达拉奉右莰醇的有效性,该研究结果尚未发布[22]｡目前研究表明,依达拉奉右莰醇可改善急性缺血性卒中患者神经功能结局且具有一定安全性,为优化临床治疗策略提供了新选择｡

2.1.2 甲泼尼龙:糖皮质激素具有广泛的抗炎作用,可通过抑制核因子κB通路,减少促炎因子(TNF-α､IL-1β)合成､降低血-脑屏障通透性､预防血管源性水肿､调节免疫反应等[23]｡急性大血管闭塞血管内治疗联用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(methylprednisolone as adjunctive to endovascular treatment for acute large vessel occlusion, MARVEL)试验纳入1680例接受血管内取栓治疗的急性缺血性卒中患者,结果显示,与安慰剂组比较,取栓术后使用低剂量[2mg/(kg·d)]甲泼尼龙可降低术后48h内症状性颅内出血发生率[8.6%(71/823)比11.7%(97/830);aRR=0.74,P=0.04]和术后90d病死率[23.2%(194/835)比28.5%(239/838);aRR=0.84,P=0.03],但未改善患者术后90d mRS评分(OR=1.10,95% CI:0.96~1.25,P=0.17)[24];该研究的亚组分析显示,在579例颈内动脉颅内段闭塞患者中,与安慰剂组比较,应用低剂量甲泼尼龙可提升术后90d独立行走(mRS评分0~3分)的患者比例[53.2%(151/284)比42.7%(125/293); aRR=1.27,95% CI:1.07~1.52,P= 0.007],其获益机制可能与减轻大面积脑梗死后细胞毒性和(或)血管源性水肿相关[25]｡

目前多项随机对照试验研究正在进行,以验证低剂量甲泼尼龙治疗前后循环大血管闭塞性急性缺血性卒中的有效性及安全性(临床试验注册号:ChiCTR2500098085､ChiCTR2500098117､ChiCTR2500099924),相关结果值得期待｡此外,需注意长期使用甲泼尼龙可能增加的感染风险及其对血糖波动的影响,因此,目前甲泼尼龙仅限急性期缺血性卒中的短期应用[26]｡

2.1.3 抗生素:动物实验显示,米诺环素通过抑制小胶质细胞活化和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3)炎症小体形成,减少IL-1β､基质金属蛋白酶9释放,改善血-脑屏障完整性,减少中性粒细胞浸润等多靶点改善神经炎症[27]｡2018年一项荟萃分析研究显示,在242例急性缺血性卒中患者中,与安慰剂组(126例)比较,使用米诺环素患者(发病后6~24h内通过静脉途径或者口服米诺环素;116例)发病后90d mRS评分0~2分患者比例增加(RR=1.59,95% CI:1.19~2.12,P=0.002, I²=58%)[28]｡王伊龙教授团队牵头的一项前瞻性､多中心､随机､双盲､安慰剂对照临床试验———米诺环素在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性(efficacy and safety of minocycline in patients with acute ischemic stroke, EMPHASIS)试验(临床试验注册号:NCT05836740)正在进行,其研究结果有望为米诺环素作为神经抗炎剂在急性缺血性卒中急性期的应用提供高级别循证支持｡抗生素对急性缺血性卒中预后的改善作用尚待随机对照试验进一步明确｡

2.1.4 其他药物:目前多类靶向炎症药物在临床前或Ⅱ期试验中展现出治疗急性缺血性卒中的潜力,有望成为未来缺血性卒中急性期抗炎治疗的新选择｡

芬戈莫德作为新型免疫调节剂,可通过激活1-磷酸鞘氨醇受体,阻断淋巴细胞外渗至脑实质,进而减少急性缺血性卒中患者脑梗死体积,降低血-脑屏障的通透性[29]｡两项分别纳入46､47例患者的小样本临床试验结果显示,与单纯阿替普酶治疗比较,芬戈莫德联合阿替普酶可减少急性缺血性卒中患者的梗死体积,改善神经功能缺损[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分改善;均P<0.05],但其结果仍需大样本量的研究进一步验证[30-31]｡

靶向Toll样受体适配体(aptamer targeting Toll-like receptor,ApTOLL)作为一种脱氧核糖核酸适配体,可通过与Toll样受体4结合,阻断其下游信号通路的激活,减少促炎细胞因子的产生和释放[32]｡ApTOLL联合血管内治疗急性缺血性卒中的安全性与有效性(safety and efficacy of ApTOLL in patients with ischemic stroke undergoing endovascular treatment,APRIL)研究1b/2a期临床试验结果显示,与安慰剂组(55例)比较,在发病6h内给予0.2mg/kg ApTOLL联合血管内治疗(42例)未增加症状性颅内出血､恶性卒中(脑疝､神经功能恶化或死亡)和复发性卒中的发生率(均P>0.05),并降低了发病后90d病死率[4.8%(2/42)比18.2%(10/55);95% CI:-0.25~0.10]和mRS评分[2(1,3)分比3(1,4)分;OR=2.44,95%CI:1.76~5.00][33]｡上述初步研究结论有待更大规模临床试验证实｡

此外,那他珠单抗､恩莫单抗等新型生物制剂在动物实验中展现出一定的神经保护和抗炎潜力,但在后续临床试验中未显示出改善临床预后的疗效,其在神经炎症治疗中的地位和作用机制仍需深入探索[4]｡

综上所述,尽管多种药物在临床前试验中显示可抑制炎症并发挥神经保护作用,但均未能成功转化至临床,仅有部分药物获得循证医学证据,更多新药物的临床价值和应用前景仍待后续研究深入探索｡

2.2 缺血性卒中二级预防的抗炎治疗

2.2.1 非甾体抗炎药:阿司匹林作为经典的非甾体抗炎药,可通过抑制环氧化酶减少前列腺素和促炎介质生成,兼具抗炎与抗血小板聚集的效应[34]｡在缺血性卒中二级预防中,阿司匹林作为抗血小板聚集治疗的重要药物,可降低非心源性卒中的复发风险,被国内外指南一致推荐为首选药物(Ⅰ类推荐,A级证据)[35-36]｡

一项纳入9项研究5246例患者的荟萃分析研究显示,吲哚布芬在治疗动脉粥样硬化性疾病､缺血性心脏病等方面与阿司匹林疗效相当(心绞痛复发:OR=1.22,95% CI:0.51~2.93,P=0.659;非致死性心肌梗死:OR=1.36,95% CI:0.61~3.02,P= 0.451;心血管疾病相关死亡:OR=1.58,95% CI:0.52~4.86,P= 0.422),且降低了轻度出血[出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium,BARC)分级0~2级; OR=2.18,95%CI:1.54~3.10,P<0.01]和胃肠道不适的发生率(OR=2.77,95%CI:1.34~5.74,P=0.006)[37]｡国内一项随机对照试验比较了吲哚布芬和阿司匹林用于卒中二级预防的效果,结果显示,在急性中重度缺血性卒中(入院时NIHSS评分4~18分)患者中,尚无充分证据支持吲哚布芬在降低其发病后90d卒中复发风险方面不劣于阿司匹林[7.9%(213/2715)比6.4%(175/2723); HR=1.23,95%CI:1.01~1.50; P_非劣效性= 0.44][38];但该研究的亚组分析显示,在女性(HR=0.93,95%CI:0.67~1.30)､基线NIHSS评分≥10分(HR=0.71,95% CI:0.38~1.33)或既往接受过抗血小板聚集治疗(HR=0.91,95% CI:0.48~1.73)的患者中,吲哚布芬具有不劣于阿司匹林的趋势[38]｡鉴于其出血风险较低,对消化道损伤或出血高危人群,吲哚布芬或可作为非心源性缺血性卒中患者阿司匹林的替代选择[39]｡

2.2.2 他汀类药物:他汀类药物除具有经典降脂作用外,还可通过抑制甲羟戊酸通路减少黏附分子(如细胞间黏附分子1)和炎症因子(如TNF-α)表达,并抑制巨噬细胞凋亡和基质金属蛋白酶活性,稳定斑块纤维帽[40-41]｡有研究者采用质谱方法分析使用他汀药物进行一级预防后的心血管疾病患者的生物活性脂质,结果显示,他汀治疗可提升具有抗炎和动脉血管舒张特性的生物活性脂质,降低促炎类生物活性脂质,验证了他汀药物的多效作用[42]｡

强化降低胆固醇预防卒中(stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels, SPARCL)研究证实了他汀类药物在预防缺血性卒中复发中的作用,推动了国际指南对强化他汀治疗在缺血性卒中二级预防中的应用推荐(Ⅰ类推荐,A级证据)[43-44]｡高分辨率MR的动态监测研究显示,他汀类药物治疗可有效降低动脉粥样硬化斑块患者的斑块增强体积[45-46]｡一项荟萃分析显示,与安慰剂组(24858例)比较,他汀类药物(24994例)可降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者CRP水平(95% CI:-0.87~-0.43),凸显了其作为抗炎干预策略应用于动脉粥样硬化性血管病变患者的临床价值[47]｡

2.2.3 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/K9型(proprotein convertase subtilisin/ kexin type9, PCSK-9)抑制剂:PCSK-9抑制剂可通过抑制低密度脂蛋白受体再循环降脂,还可通过抑制炎症信号通路､减少促炎细胞因子释放､调节免疫细胞功能等多重机制稳定斑块､减轻血管炎症[48-49]｡研究表明,与基线数据比较,PCSK-9抑制剂可降低高危动脉粥样硬化斑块(检测到大脂质核心､斑块内出血､斑块表面不规则或溃疡)患者的IL-18和基质金属蛋白酶水平(均P<0.01),有助于稳定斑块[50]｡然而,一项纳入28例颈动脉粥样硬化患者的研究显示,6个月PCSK-9抑制剂治疗虽可使斑块脂质核心体积降低17%(8.2%比9.9%,P=0.005),但未改变患者的hs-CRP水平[0.01(0.01,0.04)g/L比0.02(0.01, 0.03)g/L, P>0.99][51]｡目前临床研究表明,PCSK-9抑制剂可通过降低血脂､稳定动脉粥样硬化斑块､降低血小板活性等降低缺血性卒中发生风险[52],但其在抗炎机制中的具体贡献权重仍需深入探究｡

2.2.4 秋水仙碱:秋水仙碱可抑制微管蛋白聚合,减少中性粒细胞迁移和中性粒细胞胞外陷阱形成,并下调NLRP3炎症小体,减少IL-1β､IL-18释放,进而实现多靶点抗炎作用[53]｡秋水仙碱在慢性冠脉综合征患者中被证实可降低MACE风险,获国际指南Ⅱa类(证据等级A级)推荐[54];但其在急性冠脉综合征中的疗效证据仍有限,现行指南仅给予Ⅱb类(证据等级B-R级)推荐[55]｡2025年的一项荟萃分析结果显示,与未服用秋水仙碱的患者比较,秋水仙碱可使动脉粥样硬化性心血管疾病患者MACE风险下降12%(RR= 0.88,95%CI:0.81~0.95,P=0.002),然而卒中发生风险下降比例的组间差异无统计学意义(RR=0.90,95% CI:0.80~1.02, P=0.09)[56]｡

目前临床试验结果显示,低剂量(0.5mg/d)的秋水仙碱抗炎治疗未能为缺血性卒中患者带来心脑血管方面的获益｡秋水仙碱用于预防非心源性卒中的血管炎症(colchicine for prevention of vascular inflammation in non-cardio embolic stroke, CONVINCE)试验显示,与未使用秋水仙碱组(1575例)比较,长期使用秋水仙碱(1569例)降低了非心源性卒中患者的CRP水平(P<0.05),但未能减少血管事件复发风险[9.8%(153/1569)比11.7%(185/1575); HR=0.84,95% CI:0.68~1.05,P=0.12][57]｡秋水仙碱用于急性轻-中度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的高危患者3(colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack 3, CHANCE-3)试验表明,对于伴残余炎症风险(hs-CRP≥2mg/L)的急性非心源性轻-中度(NIHSS评分≤5分)缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者,与安慰剂组(4176例)比较,低剂量(0.5mg/d)秋水仙碱(4176例)未降低其发病后90d内的卒中复发风险(HR=0.98,95% CI:0.83~1.16,P=0.79)[58]｡秋水仙碱的抗炎效应为卒中二级预防提供了新方向,未来研究可聚焦不同卒中亚型,特别是动脉粥样硬化患者,以明确其抗炎治疗的最佳目标人群｡

2.2.5 靶向炎症因子药物:精准靶向炎症通路为抗炎治疗的核心策略,先天免疫级联中的NLRP3/IL-1β/IL-6/hs-CRP轴为动脉粥样硬化炎症进程的关键驱动机制,其靶向抑制已成为转化医学的研究热点[59]｡

MCC950作为一种高度特异性的NLRP3小分子抑制剂,在动物实验和体外模型中展现出了良好的抗炎及抗动脉粥样硬化效果[60]｡然而,其药代动力学和毒代动力学特性限制了临床应用,基于其结构改进的新型NLRP3抑制剂正处于临床开发阶段,其在急性缺血性卒中二级预防中的应用前景仍面临诸多挑战[61]｡

卡那单抗作为一种选择性IL-1β拮抗剂,在卡那单抗抗炎血栓结局研究(canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study, CANTOS)中证实可剂量依赖性降低冠心病患者MACE风险及炎症标志物水平,并显示出治疗糖尿病､慢性肾病及肺癌的潜在获益;但其致死性感染风险增加､治疗成本高及脱靶效应限制了临床推广,需结合生物标志物筛选优势人群以优化疗效-安全性平衡[62-63]｡

IL-6抑制剂在心血管领域的研究中显示出抗炎及稳定斑块的潜力,如托珠单抗在小规模的IL-6抑制剂治疗急性ST段抬高型心肌梗死患者的随机试验显示,与安慰剂组(98例)比较,行托珠单抗治疗患者(101例)具有更高的心肌挽救指数[(缺血心肌面积-梗死面积)/缺血心肌面积× 100%;调整后组间差异为5.6个百分点,95%CI:0.2~11.3,P=0.04][64]｡一项泽韦奇单抗的双盲､随机､安慰剂对照的2期临床试验表明,与安慰剂组比较,泽韦奇单抗可降低hs-CRP和纤维蛋白原､血清淀粉样蛋白A等血栓标志物水平(均P<0.05)[65]｡总体而言,现有研究为IL-6抑制剂在心血管疾病中的应用提供了初步证据,但其在动脉粥样硬化治疗中的确切作用仍需更多大规模临床试验明确,且需克服样本量小､研究终点局限等问题｡

抗炎治疗为缺血性卒中二级预防提供了新策略,但临床转化仍需平衡疗效与安全性｡阿司匹林仍作为抗血小板与抗炎的基础药物;吲哚布芬在特定高风险人群中具有替代潜力,但需更多证据支持｡他汀类及PCSK-9抑制剂具有降脂､抗炎双重作用,但其独立抗炎贡献尚待明确｡秋水仙碱在慢性冠脉综合征治疗中的应用获益明确,但在卒中人群中的应用疗效有限,需聚焦动脉粥样硬化亚型优化适用性｡靶向炎症因子药物虽显示出抗炎及心血管保护效应,但感染风险及高成本限制了其应用｡总体而言,缺血性卒中的抗炎治疗需结合病理机制异质性及宿主因素,通过精准医学策略突破局限,推动个体化干预的临床转化｡

3 展望

缺血性卒中后炎症反应涉及复杂网络,单一靶点药物疗效有限,需联合干预｡当前抗炎治疗已从单靶点向多靶点､多模态策略转变,涵盖小胶质细胞调控､代谢微环境重塑及免疫调节等方向,但仍存在多靶点调控难､临床转化证据不足､生物标志物待验证等系列挑战｡未来可通过临床试验充分验证,将临床前药物转化为临床新药或抗炎新策略,并基于基因多态性及炎症标志物分层,制定个体化抗炎治疗方案｡

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