小肠腺癌（SBA）是一种罕见的恶性肿瘤，预后较差且治疗选择有限。尽管同源重组缺陷已被作为其他癌症类型的生物标志物进行研究，但同源重组修复（HRR）基因突变在小肠腺癌中的临床和基因组意义仍不明确。本研究回顾性分析了来自全国性基因组数据库的628例晚期或复发性小肠腺癌患者的数据。研究将患者分为HRR突变组和非HRR突变组，比较两组患者的临床和基因组特征，包括肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定-高（MSI-H）状态。根据C-CAT数据库使用的术语，将原发肿瘤部位分为十二指肠腺癌（DA）和小肠癌（SIC，small intestinal carcinoma）：DA指起源于十二指肠的肿瘤，SIC则涵盖起源于空肠和回肠的肿瘤。研究者根据HRR基因突变状态和原发肿瘤部位（DA vs. SIC），评估患者的治疗疗效和总生存期（OS）。

HRR突变组患者的TMB和MSI-H发生率显著高于非突变组（P < 0.0001）。在DA中，HRR基因突变阳性与更长的OS以及对铂类化疗更高的总缓解率（ORR）相关（OS：未达到 vs. 23.5个月，P = 0.040；ORR：33% vs. 19%，P = 0.046）；而在SIC中，未观察到上述显著关联。

HRR基因突变可能是小肠腺癌（尤其是DA）患者铂类化疗疗效的潜在生物标志物，这提示临床需要开展基于肿瘤部位的特异性治疗。

• DA中，HRR突变可改善患者对化疗的反应并延长生存期；

• SIC中，无论是否存在HRR突变，患者对化疗的反应和生存期均无显著差异；

• DA与SIC之间的基因组差异表明，临床需开展基于肿瘤部位的特异性治疗。

研究背景

小肠腺癌（SBA）是一种罕见的恶性肿瘤，预后较差，且其发病率正呈上升趋势。然而，SBA较低的发病率为全面基因组分析（CGP）带来了挑战，进而阻碍了有效靶向治疗方案的研发。因此，阐明SBA的基因组特征并确定有效的治疗靶点具有重要的临床意义。

近期的大规模基因组分析表明，与胃癌和结直肠癌相比，SBA具有独特的基因组特征。此外，小肠不同部位的腺癌具有不同的临床病理特征和分子特征。研究还观察到预后差异，其中近端小肠腺癌的预后比远端小肠腺癌更差。

同源重组缺陷（HRD）是近年来被认为影响多种癌症类型预后和治疗疗效的重要因素。近期已有部分研究通过分析同源重组修复（HRR）基因突变的发生率，探究了HRD的影响。但由于相关研究有限，针对SBA中HRR基因突变的基因组分析，及其与原发肿瘤部位、治疗结局的关联作用仍不明确。本研究旨在探讨SBA患者中HRR突变的临床意义，具体而言，研究者试图阐明基于HRR基因突变的基因组特征差异，并评估HRR基因突变对治疗疗效和预后的影响。基因组分析聚焦于错配修复（MMR）基因（MSH6、MLH1、MSH2、PMS2）和 HRR 基因（ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、FANCA、FANCC、MRE11、PALB2、PTEN、RAD51D、RAD51C）。HRR基因突变阳性定义为HRR 基因变异中存在胚系或体细胞基因变异。

研究结果

患者特征：

本研究共纳入628例晚期或复发性SBA患者，其中HRR突变患者130例，非HRR突变患者498例。所有患者均接受了CGP。排除OS数据不完整的病例后，对90例HRR突变患者和374例非HRR突变患者的OS进行评估。随后，在接受铂类方案作为一线化疗的亚组患者中分析治疗疗效，该亚组包含87例HRR突变患者和358例非HRR突变患者（图1）。

图1

表1总结了按HRR基因突变状态分层的患者临床特征。两组患者在年龄、性别、原发肿瘤部位、ECOG PS、癌症家族史、吸烟和饮酒习惯、CGP检测类型、组织取样部位以及一线铂类方案使用情况方面，均未观察到统计学显著差异（表1）。

表1

与HRR基因突变相关的MSI状态和TMB：  

   

首先，研究者根据HRR基因突变状态评估了MSI状态和TMB值。结果显示，HRR基因突变阳性患者的微卫星高度不稳定（MSI-H）发生率显著高于HRR基因突变阴性患者（18% vs. 1.2%，P < 0.0001）（图2A）。同样，HRR基因突变阳性患者的中位TMB值显著高于HRR基因突变阴性患者（5.0 Muts/Mb vs. 3.8 Muts/Mb，P < 0.0001）（图2D）。此外，在DA亚组（20% vs. 0.8%，P < 0.0001）和SIC亚组（15% vs. 1.7%，P = 0.0001）中，HRR突变患者的MSI-H比例均显著高于非HRR突变患者（图2B、C）。类似地，在DA亚组（4.5 Muts/Mb vs. 3.0 Muts/Mb，P = 0.0157）和SIC亚组（5.0 Muts/Mb vs. 4.0 Muts/Mb，P = 0.010）中，HRR基因突变阳性患者的中位TMB值也显著高于HRR基因突变阴性患者（图2E、F）。因此，无论原发肿瘤部位如何，HRR基因突变阳性均与更高的MSI-H发生率和更高的TMB水平相关。

图2

基于HRR基因突变状态的各基因变异频率：  

   

接下来，研究者分析了整个队列中突变频率超过5%的基因（包括MMR相关基因）在HRR基因突变阳性组和阴性组之间的变异频率差异。在整个SBA队列中，HRR突变组的PIK3CA、TGFBR2、RNF43、KMT2D以及所有MMR相关基因的变异频率显著高于非HRR突变组；反之，非HRR突变组的TP53和SMAD4变异频率显著高于HRR突变组（图3A）。在DA和SIC亚组分析中，两组间也观察到类似趋势（图3B、C）。不同原发肿瘤部位的两组患者在基因频率上未发现显著差异。

图3

基于原发肿瘤部位的各基因变异频率：  

   

随后，为评估DA组和SIC组之间的基因组特征差异，研究者分析了整个队列、HRR基因以及MMR相关基因中突变频率超过5%的基因的变异频率。结果显示，DA组的MDM2、GNAS和CCND1变异频率显著高于SIC组；反之，SIC组的TP53、KRAS、MYC和BRAF变异频率显著高于DA组（图4A）。在HRR基因变异频率方面，两组间未观察到显著差异（21% vs. 20%，P = 0.84）。但在单个HRR基因中，DA组的BRCA1变异频率显著更高，而SIC组的BRCA2变异频率显著更高。两组在不同原发部位的MMR相关基因频率上未发现显著差异（图4B）。

图4

研究者还分析了HRR突变组内基于原发部位的基因组差异：DA组的MDM2变异频率显著高于SIC组（14% vs. 1.7%，P = 0.011）；反之，SIC组的SOX9变异频率显著高于DA组（17% vs. 4.3%，P = 0.037）（图4C）。

SBA中基因变异的共发生与互斥模式分析：  

   

研究者分析了SBA中基因变异的共发生与互斥模式。在整个SBA队列中，HRR相关基因与PIK3CA存在显著共发生（P < 0.05），而HRR基因与SMAD4、TP53存在互斥（分别为P < 0.01和P < 0.0001）。此外，还在SBA队列中发现了其他共发生和互斥的基因对（图5A）。

图5

对DA和SIC队列的亚组分析显示出显著结果：DA病例的共发生突变数量多于SIC病例，而SIC病例的互斥突变数量多于DA病例（图5B、C）。因此，DA中更高的共发生突变发生率可能与更具侵袭性的疾病进展相关，而SIC中更高的互斥突变发生率表明，针对特定突变的治疗可能更有效。

基于HRR基因突变状态的生存与治疗结局分析：  

   

最后，研究者评估了HRR突变对SBA患者OS和铂类化疗疗效的临床意义。在整个SBA队列中，HRR基因突变阳性组与阴性组的中位OS无显著差异（41.4个月 vs. 36.3个月，P = 0.27）（图6A）。在DA队列中，HRR基因突变阳性患者的中位OS显著长于HRR基因突变阴性患者（未达到 vs. 23.5个月，P = 0.040）（图6B）。相反，在SIC队列中，HRR基因突变阳性组与阴性组的中位OS无显著差异（38.1个月 vs. 52.0个月，P = 0.54）（图6C）。

图6

接下来，研究者比较了SBA队列中HRR突变与非HRR突变患者的总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。在整个SBA队列中，HRR基因突变阳性患者的ORR显著高于阴性患者（30% vs. 20%，P = 0.042），但两组的DCR无显著差异（56% vs. 46%，P = 0.095）。在DA队列中，HRR基因突变阳性患者的ORR显著高于非HRR突变患者（33% vs. 19%，P = 0.046），且DCR也显著更高（58% vs. 40%，P = 0.044）。在SIC队列中，两组的ORR和DCR均无显著差异（ORR：26% vs. 20%，P = 0.40；DCR：55% vs. 46%，P = 0.39）（表2）。

表2

讨 论

本研究借助全国性基因组分析数据库，探讨了HRR突变对SBA患者基因组特征、治疗结局及预后的临床影响。结果显示，无论原发肿瘤位于何处，HRR突变阳性均与更高的MSI-H发生率和更高的TMB水平相关。此外，研究者还发现基于HRR基因突变状态的基因组特征存在差异、HRR突变病例中不同原发肿瘤部位的基因变异存在差异，以及涉及HRR基因的共发生与互斥突变具有部位特异性模式。HRR突变对铂类化疗疗效和OS的影响因原发肿瘤部位而异。

尽管已有研究报道在多种肿瘤类型中，HRD与TMB水平升高相关，但据研究者所知，此前尚未有研究阐述SBA中存在这一关联。值得注意的是，有报道指出，与其他胃肠道恶性肿瘤相比，SBA的MSI-H发生率相对较高。在此背景下，本研究的创新性在于证实了在SBA中，无论小肠内原发肿瘤位置如何，HRD均与MSI-H和TMB升高显著相关。这些发现可能具有重要的治疗意义，提示在SBA这种罕见癌症类型中，HRD有望作为生物标志物，指导靶向治疗（包括PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂）的研发或选择。

SBA中，包括HRR基因在内的原发肿瘤部位特异性基因组变异对预后的影响尚不明确。DA的预后比SIC更差，这可能与其胃型特征发生率更高有关。本研究发现了HRR突变状态、基因组变异与原发肿瘤部位之间的新关联：DA中频繁出现的共发生突变可能与其侵袭性临床行为相关，而SIC中观察到的互斥突变则凸显了其独特的基因特征。

尽管HRD作为铂类化疗和PARP抑制剂疗效预测标志物的作用，已在胰腺癌、卵巢癌及其他癌症中得到证实，但其在SBA中的作用仍缺乏深入研究。HRD的定义既不统一又复杂，使其评估颇具挑战性。因此，本研究通过HRR突变来评估HRD状态。结果显示：在整个SBA队列和SIC队列中，HRR基因突变状态与治疗疗效或预后无关联；但在DA中，HRR基因突变阳性与铂类化疗疗效改善和OS延长相关。这一现象或可通过以下结论解释：在MSI-H结直肠癌中，由于单纯氟嘧啶类化疗疗效有限，临床推荐加用奥沙利铂。本研究中，与整个SBA队列和SIC队列相比，DA队列中基于HRR基因突变状态的MSI-H发生率和TMB水平差异更为显著。因此，HRR基因突变可能使DA患者从铂类联合化疗中获得更大获益。综上，这些发现提示HRR基因突变或可作为DA中HRD的简化替代标志物，但仍需进一步验证。

其他基因突变也可能影响铂类化疗的疗效。例如，MDM2突变与对铂类药物的敏感性增加相关，而SOX9突变可能导致奥沙利铂耐药。本研究中，DA组的MDM2突变发生率更高，而SIC组的SOX9突变占比更高。这些发现或可解释HRR基因突变对这两种SBA亚型治疗疗效和预后的影响差异。

SBA是一种罕见的恶性肿瘤，有效治疗选择有限。然而，由于其发病率低，新确诊SBA患者参与临床试验的机会较少，导致诊断性、预测性和预后性生物标志物相对缺乏。与结直肠癌类似，已有研究探讨了抗EGFR抗体和抗VEGF抗体在化疗中的叠加作用，也评估了KRAS、ERBB2等基因突变作为抗EGFR抗体治疗疗效预测标志物的潜力。但迄今为止，尚无研究报道针对小肠癌的HRD靶向治疗。本研究结果或可为新型靶向治疗的研发提供参考，具体而言，HRR突变有望作为铂类化疗疗效的预测标志物，尤其在DA中；相反，其在SIC中的预测价值可能有限——SIC中ERBB2、KRAS等互斥突变发生率较高，提示存在独特的分子通路。

本研究存在若干局限性。首先，大多数患者接受了基于组织的panel检测，难以区分体细胞突变与胚系突变。其次，研究队列仅限于日本患者，可能限制结果的普适性。未来需开展前瞻性研究并纳入外部验证队列，以证实HRR基因突变在SBA中的预测价值。最后，C-CAT数据库中存在大量缺失的生存数据和临床结局数据，但本研究已排除数据缺失的病例，以确保结果的可靠性。

综上所述，HRR基因突变对SBA的基因组特征和治疗结局具有显著影响。HRR突变阳性（尤其在DA中）与铂类化疗后更好的结局和更长的OS相关。这些发现凸显了HRR突变作为SBA个体化治疗策略生物标志物的潜力。

参考文献：

Ozato, Toshiki et al. “Genomic landscape and clinical impact of homologous recombination repair gene mutation in small bowel adenocarcinoma.” European journal of cancer (Oxford, England : 1990) vol. 220 (2025): 115401. doi:10.1016/j.ejca.2025.115401

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