编者按：随着双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的崛起，头颈部肿瘤治疗策略正迎来重大变革。在第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，【医悦汇】特邀同济大学附属东方医院郭晔教授做客对话大咖栏目，深入探讨双抗、ADC药物与标准免疫治疗的未来关系及联合策略的前景。

医悦汇：在头颈部肿瘤治疗方面，您如何看待双特异性抗体、ADC药物与标准免疫治疗之间未来的关系？最令人期待的联合策略是什么？

郭晔教授：目前，针对复发转移的头颈鳞癌，常用治疗手段为PD-1单抗联合化疗。对于少数肿瘤负荷较小且联合阳性评分（CPS）水平较高的患者，可考虑采用免疫检查点抑制剂单药治疗。此外，约10%的患者PD-L1表达为阴性，这部分患者可能仍需采用传统靶向治疗，尤其是抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗联合化疗。近年来，包括双抗及抗体药物偶联物（ADC）在内的多种药物，在复发转移的头颈鳞癌领域开展了大量临床研究。

从目前主流治疗方案来看，主要有两个方向：

其一是在一线免疫治疗基础上进行拓展，即针对CPS≥1的人群，在帕博利珠单抗基础上联合新药物，如双抗或ADC药物。我们熟知的“可乐组合”，即帕博利珠单抗联合仑伐替尼，虽在头颈癌研究中改善了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），但未能转化为总生存期（OS）的提高，原因在于该组合治疗的毒副反应较大。鉴于此，我更倾向于为适合单独免疫治疗的人群选择双抗或ADC药物进行尝试。然而，目前面临的难点是适合免疫检查点抑制剂单药治疗的人群相对较少，若不能精准筛选合适人群进行联合治疗，可能会重蹈“可乐组合”研究的覆辙，即虽能改善近期疗效，却无法转化为OS的提升。

其二是采用联合化疗作为对照组的策略，即在免疫联合化疗基础上进行调整。例如，去掉一个化疗药物，联合一个ADC药物或双抗药物，这也是许多研究者希望探索的策略。这种设计的优势在于其适用人群较广，不论CPS表达水平如何，患者均可纳入临床试验，入组人群范围更宽泛。此外，在毒副反应方面也可能具有显著优势，因为通常情况下，双抗药物相较于化疗药物更具优势。

对于免疫和化疗失败的人群，在后线治疗中，我比较看好ADC药物的优势。因为免疫联合化疗失败后，我们并无标准治疗方案，通常只能沿用西妥昔单抗单药治疗，而ADC药物、双抗药物与传统西妥昔单抗相比，在疗效上具有显著优势。

当然，后线头颈鳞癌患者的入组难度较大，这部分患者的一般情况往往比一线患者差很多，若要纳入大量患者，不仅入组时间会延长，还需涉及更多中心，入组工作难度极大。

展望未来，序贯和联合治疗策略的探索，首先需要在一线和后线治疗中取得重要突破，才有可能在序贯和联合治疗中进行更深入的探索。

医悦汇：在临床诊疗中，您如何看待免疫治疗与其他治疗方式联用的前景？在筛选优势人群和应对耐药性方面，有哪些思考和发展方向？

郭晔教授：目前，免疫联合化疗几乎已成为90%复发转移头颈部鳞癌患者的一线标准治疗方案。然而，与单药治疗相比，尽管联合治疗显著提高了客观缓解率（ORR），但其缓解持续时间（DOR）却明显缩短。这表明许多患者实际上仅对化疗产生反应，而非免疫检查点抑制剂。因此，我认为这种免疫联合化疗更多地体现了一种叠加效应，而非真正的协同作用。

基于此，利用包括PD-L1表达在内的方法来寻找免疫联合化疗的优势人群面临巨大挑战。对于化疗而言，缺乏特异性肿瘤标志物，我们主要依据免疫检查点抑制剂的PD-L1表达来筛选患者。因此，未来若能在双抗或ADC领域开展精准的肿瘤标志物筛选，将更具意义，因为无论是双抗还是ADC，抗原表达都是一个极为重要的筛选方向。

以头颈鳞癌这种抗原中度表达的肿瘤为例，我认为筛选抗原高表达的患者入组更具价值，这或许能在部分患者中取得突破。以往传统的头颈鳞癌临床研究通常纳入不同原发部位的人群，导致入组人群高度异质化，这也是许多研究未能达到主要终点的重要原因之一。当然，这需要我们开展更多多中心的临床研究，以便更精准地筛选合适患者。

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