癫痫是一种由大脑神经元异常电活动引发的疾病，全球约1%的人口受其影响。癫痫可导致认知障碍、记忆力减退，在极端情况下还可能引发猝死及其他危及生命的并发症。深部脑刺激（DBS）在抑制癫痫发作方面展现出良好疗效。DBS需要将电极植入大脑深部核团，通过精准、针对性的电刺激调节神经元活动控制癫痫发作频率及严重程度。然而，向深部脑组织植入电极可能引发炎症、神经胶质瘢痕形成、血脑屏障破坏，甚至神经组织损伤。此外，当前DBS手术需在患者皮下植入脉冲发生器及导线，进一步增加了出血、感染等风险。因此，发展无线深部脑刺激技术，对于以癫痫为代表的神经系统疾病的神经调控治疗，具有重要意义。

近日，山东大学仇吉川教授、刘宏教授、李刚教授、薛皓教授等人报道了一种利用压电纳米颗粒作为无线纳米刺激器用于深部脑电刺激抑制癫痫的技术。聚多巴胺修饰的钛酸钡（BTO@PDA）压电纳米刺激器可以黏附在神经元细胞膜表面，在超声下产生脉冲电信号，通过调节细胞膜上的电压门控钙离子通道有效激活神经元。纳米刺激器可以通过显微注射的方式微创植入深部目标脑区域，并保持长期稳定。这些植入的纳米刺激器在便携式低强度超声下，可以在体内精准激活周围的神经元和相关的神经回路，实现了对大鼠癫痫的有效抑制（图1）。该工作为无线神经调控治疗神经系统疾病领域提供重要思路。相关工作以“Ultrasound Active Piezoelectric Nanostimulators for Long-Acting Wireless Deep Brain Electric Stimulation to Inhibit Epileptic Seizures”为题发表在《Advanced Material》期刊上。

图1.基于压电纳米刺激器的无线深脑电刺激抑制癫痫示意图

在这项研究中，作者首先制备的BTO@PDA纳米刺激器平均直径约为180 nm，在水溶液环境中出良好的稳定性。开尔文探针显微镜结果显示，BTO@PDA纳米刺激器具有良好压电性，在超声激励下可以产生稳定的脉冲电信号（图2）。

图2.BTO@PDA纳米刺激器的形貌及压电性能表征

随后通过细胞钙离子成像证实压电纳米刺激器在超声下产生电信号打开了电压门控钙离子通道引起钙离子内流，并最终引起神经元兴奋(图3)。

图3. 体外BTO@PDA压电纳米刺激器激活神经元

纳米刺激器通过微创显微注射植入大鼠ventral tegmental area（VTA）区域后，在目标位置稳定保持至少14周，且几乎不会引起炎症反应。作者利用体内钙离子成像技术，证明了压电纳米刺激器在超声激励下可以有效激活神经元和相关神经环路（图4）。

图4.体内BTO@PDA压电纳米刺激器激活神经元和相关神经回路

作者利用光遗传学技术构建了大鼠急性癫痫发作模型。行为学监测发现超声下压电纳米刺激器延长了大鼠癫痫发作潜伏期，降低了大鼠癫痫发作的最高等级。同时脑电检测发现，压电纳米刺激器减轻了全身性癫痫发作的电活动，降低了大鼠癫痫发作时脑电的最大方差和平均绝对偏差（图5）。

图5.超声下压电纳米刺激器对光遗传大鼠急性癫痫模型的抑制作用

作者又构建了匹罗卡品大鼠急性癫痫模型，行为学监测发现压电纳米刺激器在超声下产生的电刺激成功延长了大鼠癫痫发作潜伏期。脑电分析结果显示，压电纳米刺激器降低了大鼠癫痫发作时脑电的平均绝对偏差。这些结果进一步证明，压电纳米刺激器可有效延长匹罗卡品诱导的急性癫痫模型中的癫痫发作潜伏期并降低了癫痫发作严重程度。

图6.超声下压电纳米刺激器超声下对匹罗卡品大鼠急性癫痫模型的抑制作用

为了进一步评估BTO@PDA压电纳米刺激器在抑制复发性癫痫发作方面的疗效，作者建立了毛果芸香碱诱导的慢性癫痫模型，行为学结果显示，压电纳米刺激器干预的大鼠慢性癫痫发作次数显著降低，5天内相比其他组的大鼠癫痫发作次数减少了2-3次。矿场结果显示，压电纳米刺激器改善了大鼠的运动能力同时也并减少了焦虑行为。新型物体识别测试结果显示，压电纳米刺激器提升了大鼠的表明认知能力。

图7.压电纳米刺激器超声下对慢性复发性癫痫抑制作用

总之，本研究利用压电纳米颗粒作为无线纳米刺激器，在低强度超声下成功实现了对深部脑核团的电刺激以及对癫痫发作的抑制。该方法将超声的深度穿透与电刺激的高效相结合，同时最大限度地减少了植入传统DBS电极和脉冲发生器造成的脑组织损伤。压电纳米颗粒介导的无线电刺激技术为神经系统疾病治疗提供了一种创新且前景广阔的策略，为癫痫发作抑制和其他神经疾病的潜在治疗提供了一种微创、精确和有效的方法。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202420447

Tags： 山东大学仇吉川/刘宏/李刚/薛皓团队《AM》：压电纳米刺激器深脑神经调控