慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家中最常见的成人白血病类型，临床表现异质性大，从惰性到快速进展性疾病都有。单克隆免疫球蛋白（Monoclonal Gammopathy, MG）常被认为是浆细胞疾病的诊断标志，但在B细胞非霍奇金淋巴瘤中也逐渐被认识到，大约17.3%-34.6%的CLL患者可检测到MG。

尽管有越来越多的证据表明 MG 在 CLL 中的预后意义，但由于既往研究的方法学局限性、主要是小的单中心队列、异质性 MG 检测方法和现代靶向药物治疗的患者代表性不足，目前仍存在争议，也严重阻碍了 MG 生物标志物转化为精准治疗的临床决策框架。

因此国内多中心开展回顾性研究，分析了2075例 CLL 患者 (1999-2024) 的大型回顾性队列，系统评价了治疗期间 MG 的定性和定量维度。该研究旨在探索 MG 在不同治疗中对 CLL 患者的预后意义，为其在指导治疗策略中的实用性提供见解。研究近日发表于《Blood Advances》，通讯作者为中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授和胜利油田中心医院王椋教授。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入2075名CLL患者，其中1223名患者进行了免疫固定电泳（IFE）检测，通过IFE检测血清中的单克隆蛋白，确定MG的存在与否及其亚型（IgM、IgG、轻链、IgA）。

分子遗传特征检测：包括染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）分析、免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因分析和112基因panel的靶向测序。使用Kaplan-Meier方法估计生存率，并用log-rank检验进行比较。还进行了多变量Cox回归模型分析，以评估不同变量对预后的影响。

MG的检测率和亚型分布：在1223名接受IFE检测的患者中，226名（18.47%）检测到MG，其中IgM型MG最常见（8.18%），其次是IgG型（8.09%）、轻链型（1.14%）和IgA型（1.06%）。

MG与临床特征的关系：MG阳性患者更可能是男性，且更可能伴有脾肿大、贫血、低白蛋白血症、LDH和β2-微球蛋白水平升高。IgM型MG与更高的LDH水平、异常核型和TP53缺失相关，而IgA型MG与诊断时年龄较大相关。

MG与IGHV突变状态的关系：IgM型MG患者中，45.83%具有未突变的IGHV，显著高于其他MG类型或无MG的患者（31.79%）。相比之下，75%的IgG型MG患者表现出IGHV突变。

MG与基因突变的关系：MG阳性CLL与更高的MYD88和BIRC3突变频率相关。IgM型MG与TP53、BIRC3、DDX3X和NFKBIE突变相关，而IgG/IgA/轻链型MG与MYD88突变相关。

MG对预后的影响：IgM型MG与更短的首次治疗时间（TTFT）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。IgG型MG仅与TTFT缩短相关，而IgA型MG未显示出显著的生存差异。在IGHV突变CLL中，MG的不良预后影响更为显著，而在未突变的CLL中这种影响减弱。CLL-IPI预后分层在MG状态不同的情况下仍然稳健。

 

不同治疗的影响：IgM型MG患者从靶向治疗中获得的生存获益并不显著，与传统治疗方案相比没有显著差异。

讨论&总结

MG亚型的临床和分子特征：MG亚型，特别是IgM型MG，定义了CLL的生物学和临床不同的亚群。IgM型MG与未突变的IGHV、更高的LDH和β2-微球蛋白水平、更高的TP53异常频率以及MYD88、BIRC3、DDX3X突变的富集相关。

MG对预后的影响：IgM型MG与更差的TTFT、PFS和OS相关，尤其是在IGHV突变的CLL中。这种不良预后影响独立于CLL-IPI阶段和IGHV突变状态。

MG对治疗的影响：IgM型MG患者从BTK抑制剂等靶向治疗中获得的生存获益有限，可能与IgM型MG中常见的TP53缺失、BIRC3和DDX3X突变等遗传特征相关，这些特征可能导致对BTK抑制剂的耐药性。

MG作为预后标志物的潜力：由于免疫固定电泳检测的简便性和成本效益，MG检测可能成为CLL中一个实用的预后标志物，有助于识别生物学上更具侵袭性的亚群，并支持更个性化的治疗策略。

参考文献

Yuting Yan, Bolin Yuan, Tonglu Qiu, Guoqiang Liu, Weihao Chen, Tingyu Wang, Ying Yu, Wenjie Xiong, Gang An, Dehui Zou, Jian-Yong Li, Liang Wang, Shuhua Yi; Monoclonal gammopathy defines distinct clinical subsets in Chronic Lymphocytic Leukemia across therapeutic eras. Blood Adv 2025; bloodadvances.2025017057. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025017057

Tags： 【Blood Adv】国内多中心研究证实单克隆丙种球蛋白病可定义CLL的不同临床亚群