阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，主要表现为认知功能逐渐下降，严重影响患者生活质量。AD及其相关痴呆（AD/ADRD）具有显著的遗传基础，基因型APOE4尤其被认为是风险最高的遗传亚型之一。APOE4纯合子表现出与其他基因型不同的病理和临床特征，但其具体的代谢机制尚未完全明确。此外，饮食作为可调控的生活方式因素，可能通过影响代谢通路调节AD风险，开展针对不同遗传背景的精准营养干预成为当前研究热点。

本研究基于4215名女性和1490名男性的前瞻性队列，整合遗传信息、血浆代谢组学和饮食数据，揭示了阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（AD/ADRD）风险与代谢物的基因型依赖性关联，特别强调APOE4纯合子作为一种独特遗传亚型的代谢特征。研究发现57种代谢物与痴呆风险的关联受APOE4基因型及其他AD风险变异影响，提示个性化的预防策略。通过孟德尔随机化分析，确认了19种代谢物与认知结局的潜在因果关系，强调精准营养和代谢调控在AD预防中的重要性。

研究团队从两大前瞻队列中招募了共计5705名成年参与者（女性4215人，男性1490人），采集基因型数据、血浆样本进行代谢组学分析，并收集详细的饮食信息。通过统计学方法，分析57种代谢物与痴呆风险的关联，特别分层分析APOE4基因型和其他AD相关风险变异。利用孟德尔随机化技术挖掘代谢物与认知结局的潜在因果关系，评估代谢物作为预防或治疗靶点的可能性。此外，研究还探讨了地中海饮食对不同基因型代谢物水平的影响，评估其作为个性化干预策略的适用性。

研究发现，代谢物与痴呆风险存在明显的基因型依赖性。具体来说，胆固醇酯和鞘磷脂在APOE4纯合子中与痴呆风险显著正相关，而甘油三酯类代谢物则仅在该基因型中呈负相关，显示出独特的代谢特征。其次，携带rs2154481-C等位基因（APP基因变异）的个体中，二甲基胍基戊酸与痴呆风险的关联更为显著。 饮食方面，地中海饮食的依从性在APOE4纯合子中更有效地调节了与痴呆相关的代谢物，提示该饮食模式作为精准营养干预的潜力。

图：整合遗传变异、血浆代谢物和地中海饮食可提高对痴呆风险和认知状态的预测能力

此外，整合代谢组学数据模型在痴呆风险预测中表现出一定优势，尤其是在疾病早期阶段。 孟德尔随机化分析进一步确认了19种代谢物与认知健康之间的因果关系，发现4-胍基丁酸、类胡萝卜素和N6-羧酰苏氨酰腺苷等具有保护作用，这为代谢物作为潜在预防或治疗靶点提供了依据。

总之，本研究揭示了AD及相关痴呆的基因型依赖代谢特征，尤其强调APOE4纯合子的独特代谢风险谱和饮食调节潜力。结果支持基于遗传背景的精准营养策略，有望推动AD/ADRD的个性化预防和管理。未来研究应进一步验证这些代谢物的生物学功能，探索其在临床上的应用价值，并拓展不同人群和基因型的研究，以促进精准医学在神经退行性疾病领域的发展。

原始出处

Liu, Y., Gu, X., Li, Y. et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03891-5

本文相关学术信息由梅斯医学提供，基于自主研发的人工智能学术机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。如有内容上的不准确请留言给我们。

Tags： 阿尔茨海默病新突破！Nat Med：地中海饮食可调节相关代谢物降风险