射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是一种以心脏舒张功能受损为主要特征的复杂临床综合征，在65岁以上老年心衰患者中尤为常见。目前针对HFpEF的药物治疗选择有限，大型临床研究仅证实SGLT2抑制剂和非奈利酮能够改善患者预后。肾素-血管紧张素系统(RAS)是心力衰竭中最重要的神经内分泌调控系统，其经典靶向药物—血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可显著改善射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)患者的预后，但对HFpEF患者效果不明显，提示RAS在不同类型心衰中的作用存在异质性。

血管紧张素原(AGT)作为RAS系统的唯一前体，可生成所有RAS效应肽分子。既往小规模横断面研究显示，血浆AGT水平与心脏舒张功能不全呈显著正相关，但AGT在HFpEF中的具体调控机制尚不明确。

2025年9月1日，浙江大学医学院附属第二医院徐银川博士、戎佳炳博士团队在Advanced Science上发表了题为“Loss of hepatic angiotensinogen attenuates diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction”的研究论文，阐明了AGT调控HFpEF的具体机制，为该疾病的临床诊疗提供了新的思路与治疗靶点。 

首先，研究者通过高脂饮食联合L-NAME喂养构建HFpEF小鼠模型，结果显示：无论是雄性还是雌性HFpEF小鼠，在肝脏特异性AGT敲除后，心脏舒张功能均显著改善，心房钠尿肽(ANP)和脑钠尿肽(BNP)的mRNA表达水平也下降。然而，使用氯沙坦(Losartan)对野生型HFpEF小鼠进行干预并未引起心脏舒张功能的明显变化，提示AGT敲除对HFpEF的改善可能不依赖AngII通路。 

为阐明肝脏AGT调控HFpEF的分子机制，研究者系统比较了肝脏AGT敲除与氯沙坦处理对HFpEF小鼠多项指标的影响。两者均能降低血压、减轻心脏重量、改善心肌肥厚，但对心脏纤维化和炎症无明显作用。值得注意的是，仅AGT敲除可显著促进心脏微血管新生，而氯沙坦处理无此效应，表明肝脏AGT可能通过调控微血管新生影响HFpEF。研究者进一步通过RNA测序、体外成管实验及双荧光素酶报告基因实验表明，肝脏AGT敲除可上调心脏微血管内皮细胞中GATA2蛋白的表达，进而转录激活Pim3，促进微血管新生。

研究者进一步探索了肝脏来源的AGT如何远程调控心脏微血管新生。体内外实验证实，心脏微血管内皮细胞可通过LRP2受体摄取循环中的AGT。特异性敲低心脏内皮细胞中的LRP2，可降低心脏局部AGT蛋白水平，改善舒张功能，促进微血管新生，并激活GATA2/Pim3信号通路。 

最后，研究者筛选出靶向抑制肝脏AGT的小分子化合物—18β甘草次酸(18β-GA)。在HFpEF模型中，18β-GA处理显著降低血浆AGT浓度，改善心脏舒张功能，并促进心脏微血管新生。 

综上所述，本研究揭示肝脏AGT在HFpEF发生发展中的关键作用：HFpEF可上调肝脏AGT表达并促进其分泌；肝脏来源的AGT经LRP2介导被心脏微血管内皮细胞摄取，抑制GATA2/Pim3信号通路，从而阻碍微血管新生、促进心脏舒张功能不全。18β-GA通过靶向抑制肝脏AGT表现出治疗潜力。该研究为HFpEF的机制理解和靶向治疗提供了新思路。 

该研究由浙江大学医学院附属第二医院徐银川博士、戎佳炳博士合作完成。浙江大学医学院附属第二医院衡泽涛硕士、洪敏博士、张召才主任医师为本文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507554

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