本文报告了两名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，他们接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）治疗后，缓解持续时间超过 12 个月。病例1为一名 60 多岁的肺转移患者，病例2为一名 70 多岁的肝转移患者。两例患者均接受了基因检测，结果显示两名患者均存在体细胞双等位基因BRCA2缺失，同时伴有RB1剪接位点变异（NM_000321.3:c.2489 + 1G > C）或RB1缺失。PARPi给药后，患者的转移灶明显缩小，达到部分缓解。这些病例提示，具有双等位基因BRCA2缺失以及RB1剪接位点变异或缺失的mCRPC患者可能对PARPi治疗有显著应答。

背 景

BRCA1/2致病性变异是前列腺癌（PCa）相关DNA损伤修复基因中最常见的变异。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）是一种基于基因变异的靶向治疗药物，尤其针对BRCA1/2致病性变异，已被证明对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有治疗效果。

PROfound试验研究了PARPi奥拉帕利在接受过雄激素受体信号抑制剂（ARSI，即恩扎卢胺或阿比特龙）和紫杉烷类药物治疗后进展的mCRPC患者中的疗效。结果显示，BRCA1、BRCA2或ATM变异患者的影像学无进展生存期（rPFS）为 7.4 个月。此外，BRCA1/2、ATM队列的 12 个月rPFS率为 28%，这限制了可预期从奥拉帕利治疗中获得长期应答的患者数量。

奥拉帕利并非对所有携带BRCA1/2致病性变异的mCRPC病例都有效，即使暂时有效，也会出现耐药性。本文描述了两名mCRPC患者的治疗经历，他们均存在体细胞双等位基因BRCA2缺失以及RB1剪接位点变异或缺失，接受奥拉帕利治疗后应答持续时间超过 12 个月。

病例1

患者男，69 岁，日本人，因肉眼血尿就诊。患者无明显既往疾病史，也无前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌家族史。膀胱镜检查发现膀胱颈肿瘤（图1A）。全身影像学检查未发现明显转移灶。初始血清前列腺特异性抗原（PSA）水平为 1.690 ng/mL，处于正常范围。研究人员对患者进行了经尿道膀胱肿瘤电切术和系统性前列腺活检。组织病理学检查显示为 5 级腺癌和导管内癌（图1A）。患者接受联合雄激素阻断治疗（CAB）和调强放疗（IMRT）后，出现肺转移（图1B），进而发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。随后对肺转移灶进行了切除，组织学分析证实为腺癌，与前列腺癌转移一致（图1B）。之后给予雄激素受体信号抑制剂（ARSI，恩扎卢胺）治疗，但出现新的肺转移灶。对切除的肺转移标本进行基因检测，结果显示BRCA2双等位基因缺失，以及RB1（NM_000321.3:c.2489 + 1G > C）、APC（D1636fs2，c.4906_4907insG）和PTPRO（S802fs6，c.2403delC）变异。有趣的是，诊断时前列腺活检标本和mCRPC分期时切除的肺转移组织的基因检测均显示相同的基因变异，表明这些变异发生在治疗前的原发部位。切除的肺标本中RB1免疫染色为阴性（图1B）。患者开始接受PARPi奥拉帕利治疗，肺转移灶达到部分缓解，且在开始PARPi治疗后维持该缓解状态 24 个月（图1C）。血清PSA水平随治疗下降（图1C）。患者接受了临床遗传咨询，随后进行了家族基因检测[BRCA2多重连接依赖探针扩增（MLPA）检测；NM_000059.3]。患者BRCA2胚系变异检测结果为阴性。

▲图1 病例1的临床和病理信息

病例2

患者男，73 岁，日本人，因背痛就诊。患者无明显既往疾病史，也无前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌家族史。初始血清前列腺特异性抗原（PSA）水平为 48.25 ng/mL。盆腔磁共振成像（MRI）显示前列腺左叶存在前列腺癌（图2A）。全身影像学检查发现骨转移和淋巴结转移。研究人员对患者进行了系统性前列腺活检。组织病理学检查显示为 5 级腺癌和导管内癌（图2A）。在接受雄激素受体信号抑制剂（ARSI，阿比特龙）治疗期间，患者出现肉眼血尿和恶性阴茎异常勃起，但血清PSA水平未升高（＜0.009 ng/mL），全身影像学检查显示阴茎和肝转移，进而发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。前列腺再活检标本显示为存活的腺癌，与前列腺癌一致（图2B）。神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白A和突触素）未染色。AR染色较弱。对前列腺再活检标本进行基因检测，结果显示BRCA2双等位基因缺失、RB1双等位基因缺失、TP53变异（V173A，c.518 T＞C）、CDC73变异（L460fs6，c.1379_1387TTTTGCCTG＞C）、PIK3R1变异（C569fs2，c.1975_1978delTGCT）和RAD51D变异（K91fs*13, c.271_272insTA）。患者开始接受PARPi奥拉帕利治疗，肝转移灶达到部分缓解，且在开始PARPi治疗后维持该缓解状态 13 个月（图2C）。血清PSA水平始终保持在检测不到的状态，而血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和糖类抗原19-9（CA19-9）水平随治疗下降（图2C）。患者接受了临床遗传咨询，随后进行了家族基因检测[BRCA2多重连接依赖探针扩增（MLPA）检测；NM_000059.3和RAD51D；NM_002878.3]。患者存在RAD51D胚系变异。

▲图1 病例2的临床和病理信息

讨 论

本文报告了两名接受PARPi治疗后应答持续超过 12 个月的mCRPC患者。两例患者不仅存在BRCA2缺失，还伴有RB1变异（剪接位点变异或缺失），已知这些双重变异会通过上皮间质转化导致侵袭性表型。BRCA2缺失可能较少引起回复突变——PARPi耐药机制之一，因此本研究中的两例患者预计对PARPi治疗具有长期应答。近期有报道显示，携带BRCA2和RB1等位基因杂合共缺失的前列腺癌类器官表现出BRCA2和RB1蛋白的耗竭，提示杂合缺失可导致这些蛋白的单倍体不足。由于已有报道表明RB1变异（NM_000321.3:c.2489 + 1G > C）会破坏经典剪接位点，可能导致异常剪接并产生异常蛋白或经无义介导mRNA降解的转录本，因此病例1中可能发生了类似过程，导致BRCA2和RB1等位基因共缺失。已有研究报道，与单纯BRCA2缺失的前列腺癌相比，伴有BRCA2缺失和RB1共缺失的前列腺癌对PARPi治疗更敏感。这可能是PARPi在这两例BRCA2和RB1双重变异病例中长期有效的另一原因。尽管已有数例BRCA2和RB1共缺失病例的报道，但据研究人员所知，仅有一项研究报道了PARPi（veliparib）在BRCA2和RB1共缺失的mCRPC患者中的疗效，与本文病例情况相似（表1）。然而，Taza F等人报道，在 19 例RB1和BRCA2共突变的mCRPC患者中，PARPi对 11 例有效，而在 80 例无RB1突变但有BRCA2突变的mCRPC患者中，PARPi对 53 例有效。

▲表1 携带BRCA2和RB1变异的前列腺癌病例报告

根据ClinVar数据库，RB1变异（NM_000321.3:c.2489 + 1G > C）此前已被报道可导致剪接变异，可能造成外显子23和24之间的内含子滞留。但根据COSMIC数据库，其氨基酸改变尚未明确（基因组突变ID：COSV57300119）。该RB1变异仅在 1 例转移性前列腺癌患者中被报道为体细胞变异。为验证该RB1变异是否导致RB1蛋白缺失（如既往报道所述），研究人员对肺切除标本进行RB1免疫染色，结果为阴性。

病例2中，除BRCA2缺失外，还存在双等位基因RB1缺失和TP53变异。已知TP53和RB1共缺失是神经内分泌前列腺癌的特征之一，可导致AR表达降低和神经内分泌标志物表达增加。Iwasawa等人报道，BRCA2变异仅见于TP53和RB1变异的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）病例，且无神经内分泌分化。类似地，病例2中AR表达较低，但神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白A和突触素）免疫染色均为阴性。

在前列腺癌的BRCA2变异中，双等位基因纯合缺失较为常见。Sokol等人报道，28.9%（176/609）的前列腺癌BRCA2变异为双等位基因纯合缺失。在非PARPi治疗情况下，杂合和纯合BRCA2缺失患者的预后均较差。相反，携带BRCA2纯合缺失的mCRPC患者接受PARPi治疗后，影像学无进展生存期（rPFS）和总体结局更优，提示此类肿瘤可能更难产生PARPi耐药性。

此外，这两例患者存在两个有趣特征：①均具有导管内癌（IDCP）的基因组特征，表现为独特的体细胞变异谱（ERG重排、RB1/TP53/PTEN缺失或变异、MYC扩增）及BRCA2变异；②mCRPC阶段血清PSA水平均较低，这可能提示存在RB1和/或TP53致病性变异。

本报告存在以下局限性：①体细胞双等位基因BRCA2缺失的机制尚未阐明；②病例1中RB1剪接变异是否等同于RB1缺失尚不明确；③奥拉帕利治疗仍在进行中，疗效持续时间有待进一步观察。

综上，这两例日本mCRPC患者的病例提示，携带BRCA2和RB1双重致病性变异的患者可能从PARPi治疗中获得长期获益。需进一步研究验证RB1突变是否可作为BRCA突变mCRPC患者PARPi疗效的预测生物标志物。

参考文献：

Miyachi S, Sasaki T, Kato M, Uchida K, Owa S, Nishikawa T, Higashi S, Yuasa H, Nishikawa K, Okugawa Y, Watanabe M, Inoue T. Two Japanese patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with somatic biallelic BRCA2 loss and RB1 splice site variant or loss who responded to Poly-ADP-ribose polymerase inhibitor: A case report. Int Cancer Conf J. 2025 Apr 10;14(3):254-258. doi: 10.1007/s13691-025-00761-2. PMID: 40620530; PMCID: PMC12229390.

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