胰腺导管腺癌（PDAC）是目前预后极差的恶性肿瘤，其发病机制包括KRAS基因突变驱动的高水平复制应激。转录-复制冲突（TRCs）指转录过程中的RNA聚合酶与DNA复制叉相遇时引发的冲突，是导致复制压力和基因组不稳定的关键因素。尽管已有部分DNA修复酶抑制剂如PARP抑制剂在携带同源重组修复缺陷的PDAC患者中取得进展，但大多数PDAC患者缺乏此类缺陷，亟需新颖治疗策略。AOH1996作为一种靶向增殖细胞核抗原（PCNA）的分子，能够选择性增强TRCs，从而诱导肿瘤细胞特异性DNA损伤和细胞死亡。

本研究针对PDAC中普遍存在的TRCs相关复制应激，首次系统评估了小分子靶向剂AOH1996在体外、体内及临床患者模型中的抗肿瘤机制及疗效，揭示了TRCs作为PDAC潜在治疗靶点的重要性。

研究人员采用多种PDAC细胞系（含不同KRAS突变状态）、患者来源类器官及多种小鼠移植模型，系统评估AOH1996的细胞毒性、对复制叉进展的影响、TRCs产生、DNA损伤应答、细胞周期及凋亡情况。利用诱导表达KRAS(G12D)的细胞系明确其依赖性。通过原位接近探针扩增（PLA）技术定量TRCs。体内模型包括同种异体和患者来源异种移植模型，治疗效果通过肿瘤体积、生存期及组织学指标衡量。临床部分报道了两例化疗耐药PDAC患者接受AOH1996单药治疗的影像学及肿瘤标志物反应。

主要结果

1、AOH1996在KRAS(G12D)诱导的细胞模型中表现出剂量依赖性细胞毒性，IC50平均约0.93 μM，且对非诱导状态细胞无明显毒性。

2、AOH1996抑制复制叉进展，增强RNA聚合酶II与PCNA的相互作用，诱导转录依赖性的DNA损伤和转录抑制，表现为活性RNA聚合酶II的蛋白酶体介导降解。

图：AOH1996对PDAC中TRCs的影响

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