卵巢癌（OC）是女性癌症相关死亡的主要原因之一，其隐匿性转移特性使得治疗难度极大。由于缺乏有效的早期诊断工具，超过一半的卵巢癌病例在确诊时已处于晚期且伴有转移，而晚期卵巢癌的有效治疗方案仍十分有限，因此亟需探索更有效的治疗策略和新的治疗靶点以改善患者预后。

在肿瘤微环境中，乳酸作为糖酵解的终产物，不仅是能量代谢的中间产物，还作为细胞间信号代谢物发挥重要作用。升高的乳酸水平可激活致癌通路，促进肿瘤与基质细胞间的共生关系，通过正反馈循环加剧糖酵解通量和乳酸积累，在癌症进展中扮演关键角色。已有研究表明，乳酸可通过乳酸传感器 / 受体 GPR132 将肿瘤相关巨噬细胞重塑为 M2 表型，还能通过蛋白酶体途径降解抑癌因子 STAT1，削弱机体对卵巢癌的免疫防御。

蛋白磷酸酶 2A（PP2A）是一种关键的丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶，作为肿瘤抑制因子在多种实体瘤中发挥作用，其催化亚基 PPP2CA 在癌症进展中至关重要，其下调与恶性肿瘤密切相关。但 PPP2CA 在卵巢癌中的作用尚不明确。整合素作为调节细胞间及细胞与基质间相互作用的关键分子，在肿瘤进展和转移中意义重大，其中整合素 α5β1 在卵巢癌患者的人腹膜间皮细胞（HPMCs）中高表达，通过双向信号通路调节细胞对外部刺激的反应。雷公藤甲素作为雷公藤的主要生物活性成分，具有广谱抗肿瘤特性，在多种恶性肿瘤中显示出治疗潜力，但其在卵巢癌中的具体作用机制尚未完全阐明。

本研究旨在探索 PPP2CA 在乳酸产生介导的卵巢癌进展中的异常调控作用，并评估雷公藤甲素对这一过程的潜在调节作用，明确雷公藤甲素是否通过靶向 PPP2CA/ITGA5 轴抑制乳酸驱动的卵巢癌进展，为卵巢癌的治疗提供新的理论依据和潜在治疗靶点。

研究采用多种实验模型和方法，从细胞、动物到患者来源的组织样本多个层面展开。在细胞层面，利用卵巢癌细胞系 SKOV3、OVCAR8 和小鼠来源的 ID8 细胞，通过基因编辑技术构建 PPP2CA 敲除细胞、ITGA5/ITGB1 敲低细胞及 ITGA5 过表达细胞，结合细胞增殖、迁移实验探究相关分子机制；在动物模型方面，建立患者来源异种移植（PDX）模型、SKOV3 细胞皮下异种移植模型及 ID8 腹腔转移模型，评估乳酸抑制剂和雷公藤甲素的体内抗肿瘤效果；同时，利用患者来源的类器官模型，验证雷公藤甲素的治疗潜力，通过 RNA 测序、蛋白质印迹、免疫荧光等技术分析分子机制。

研究方法

细胞培养与转染：培养多种卵巢癌细胞系，通过慢病毒转染技术实现目的基因的敲除、敲低或过表达，并进行阳性细胞筛选。

细胞功能实验：采用集落形成实验检测细胞增殖能力，伤口愈合实验和 Transwell 实验评估细胞迁移能力。

HPMCs 分离与类器官培养：从健康供体的大网膜组织中分离 HPMCs，从卵巢癌患者肿瘤组织中构建类器官模型并进行培养和药物处理。

乳酸检测：通过乳酸检测试剂盒检测细胞内乳酸水平，探究乳酸代谢变化。

外泌体相关实验：分离并鉴定肿瘤细胞分泌的外泌体，通过共培养实验研究外泌体中 ITGA5 的作用。

分子生物学检测：采用蛋白质印迹、免疫荧光、免疫组织化学染色等方法检测相关蛋白的表达和定位；通过 RNA 测序分析基因表达变化。

动物实验：建立 PDX 模型、皮下异种移植模型和腹腔转移模型，给予不同药物处理后，监测肿瘤生长、评估肿瘤重量和体积，并对肿瘤组织进行病理学分析。

研究结果

PPP2CA 对卵巢癌细胞代谢稳态的调控

PPP2CA 敲除显著增加卵巢癌细胞的乳酸水平，增强细胞增殖和迁移能力，而乳酸抑制剂（草氨酸钠和司替戊醇）可逆转这些效应，且 RNA 测序显示 PPP2CA 敲除细胞中糖酵解 / 糖异生通路显著富集。

图：抗乳酸剂能有效抑制OC，而PPP2CA基因敲除则会导致骨癌细胞中乳酸水平升高

PPP2CA 缺失通过 YAP 核转位驱动卵巢癌进展

PPP2CA 敲除促进 YAP 核转位，增强肿瘤发生能力，免疫荧光和蛋白质印迹证实核内 YAP 水平升高。

图：PPP2CA 缺陷通过促进乳酸生成和 YAP 核转位驱动OC进展

PPP2CA 异常调控介导 ITGA5/ITGB1 上调

PPP2CA 敲除导致 ITGA5 和 ITGB1 表达上调，YAP1 沉默可降低二者表达，ITGA5/ITGB1 双敲除显著抑制肿瘤生长，且 ITGA5 在促进细胞迁移中起主导作用。

图：外泌体介导的ITGA5转移促进肿瘤细胞向腹膜间皮细胞（HPMCs）的转移倾向

外泌体 ITGA5 促进卵巢癌向 HPMCs 转移

ITGA5 过表达细胞的条件培养基和外泌体可增强卵巢癌细胞和 HPMCs 的迁移能力，证实外泌体 ITGA5 在转移中的作用。

图：雷公藤甲素对患者来源的OC类器官表现出治疗效果

雷公藤甲素靶向 ITGA5 逆转 PPP2CA 敲除诱导的肿瘤发生

雷公藤甲素显著抑制卵巢癌细胞迁移，下调 ITGA5、ITGB1 等蛋白表达，减少乳酸产生；在异种移植模型中，雷公藤甲素有效抑制 PPP2CA 敲除肿瘤的生长；患者来源类器官实验显示雷公藤甲素可显著降低类器官活力。

研究结论

本研究揭示 PPP2CA 异常通过增强 YAP 核转位和上调 ITGA5/ITGB1，显著促进卵巢癌的增殖、迁移和肿瘤发生，外泌体中的 ITGA5 促进卵巢癌向 HPMCs 的转移。雷公藤甲素通过靶向 PPP2CA/ITGA5 轴，有效抑制 ITGA5 表达，减少乳酸产生，逆转 PPP2CA 异常驱动的卵巢癌进展，具有良好的抗肿瘤潜力，为卵巢癌的治疗提供了新的靶点和策略。

原始出处

Ding L, Chen W, Luo C, et al. Triptolide targets PPP2CA/ITGA5 axis to suppress lactate-driven ovarian cancer progression[J]. Chinese Medicine, 2025, 20:122. https://doi.org/10.1186/s13020-025-01174-2.

Tags： Chinese Medicine：靶向 PPP2CA/ITGA5 轴，雷公藤甲素抑制乳酸驱动卵巢癌进展的新机制