慢性髓性白血病（CML）是一种由BCR-ABL融合激酶引起的血液系统恶性肿瘤。伊马替尼作为首个Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKI），显著改善了CML患者的预后，且未见心血管副作用。然而，随着伊马替尼耐药的出现，新一代TKI如泊马替尼被开发出来，虽然提高了癌症缓解率，但显著增加了动脉血栓事件的风险，包括心肌梗死（MI）和中风。阿司米尼布作为新型Abl-TKI，于2021年获批用于伊马替尼耐药患者，但其心血管安全性尚不清楚。本研究旨在比较泊马替尼、伊马替尼和阿司米尼布对血管细胞（内皮细胞、血小板和白细胞）的影响，并探讨泊马替尼诱导血栓事件的潜在机制。

本研究的主要目的是揭示泊马替尼诱导动脉血栓事件的机制，并比较伊马替尼和阿司米尼布的心血管效应。具体目标包括：（1）评估泊马替尼、伊马替尼和阿司米尼布对小鼠模型中自发性MI和中风风险的影响；（2）探讨泊马替尼对内皮细胞、血小板和白细胞的激活作用及其在动脉粥样硬化斑块炎症中的作用；（3）评估肿瘤坏死因子（TNF）信号通路在泊马替尼诱导的心血管毒性中的作用。

研究设计

本研究采用多种体内外实验设计，包括细胞实验、小鼠模型实验和药理学干预实验。实验设计涵盖了以下几个方面：

1、细胞实验：使用人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人类冠状动脉内皮细胞（HCAECs），评估泊马替尼、伊马替尼和阿司米尼布对TNF受体（TNFRs）和黏附分子（如P-选择素、ICAM1和VCAM1）表达的影响。

2、小鼠模型实验：使用SR-BI-mut/LDLR-KO小鼠模型评估药物对自发性MI和中风的影响；使用ApoE-KO小鼠模型评估药物对动脉粥样硬化斑块炎症的影响。

3、药理学干预实验：通过TNF受体抑制剂（TNFRi）干预，评估其对泊马替尼诱导的心血管毒性的影响。

研究方法

细胞培养与处理：HUVECs和HCAECs在含有10%胎牛血清的培养基中培养，分别用泊马替尼、伊马替尼和阿司米尼布处理，检测TNFRs和黏附分子的表达。

小鼠模型：

1、SR-BI-mut/LDLR-KO小鼠：喂食高脂饮食（HFD）4周后，随机分组给予泊马替尼、伊马替尼、阿司米尼布或对照药物，观察自发性MI和中风的发生率。

2、ApoE-KO小鼠：喂食HFD 4周后，随机分组给予泊马替尼、伊马替尼、阿司米尼布或对照药物，评估动脉粥样硬化斑块的炎症和不稳定性。

3、药理学干预：在C57BL/6J小鼠中，通过TNFRi预处理，评估其对泊马替尼诱导的内皮细胞激活和白细胞滚动的影响。

检测方法：

1、流式细胞术：检测细胞表面TNFRs、黏附分子和激活标志物的表达。

2、免疫印迹：检测TNFRs、黏附分子和信号通路蛋白的表达。

3、实时定量PCR：检测TNFRs和黏附分子的mRNA表达。

4、组织学分析：通过油红O染色和免疫组化分析动脉粥样硬化斑块的特征。

研究结果

1、体外实验结果：

泊马替尼显著增加了HUVECs和HCAECs中TNFRs的表达，并诱导了P-选择素、ICAM1和VCAM1的表达，而伊马替尼和阿司米尼布无此效应。泊马替尼快速诱导TNFR2在细胞膜上的表达，并激活TNF信号通路，包括TRAF2、ETK和NFkB的磷酸化。

图：在SR-BI突变/LDLR敲除的斑块破裂小鼠模型中，泊马替尼可诱发自发性心肌梗死和脑卒中

2、体内实验结果：

在SR-BI-mut/LDLR-KO小鼠中，泊马替尼显著加速了MI和中风的发生率，而伊马替尼和阿司米尼布无此效应。在ApoE-KO小鼠中，泊马替尼增加了动脉粥样硬化斑块的炎症细胞浸润和坏死核心面积，而伊马替尼和阿司米尼布无此效应。TNFRi预处理显著抑制了泊马替尼诱导的内皮细胞激活和白细胞滚动，但对血小板和白细胞的激活无显著影响。

图：泊马替尼可诱导白细胞迁移以及内皮细胞黏附分子的表达

3、药理学干预结果：

TNFRi预处理显著降低了泊马替尼诱导的MI和中风发生率，表明内皮细胞保护足以预防心血管事件。

图：泊马替尼增加人内皮细胞中TNF受体的表达和信号传导，而这一过程对于黏附分子的诱导是必需的

研究结论

泊马替尼通过激活内皮细胞、血小板和白细胞，诱导动脉粥样硬化斑块炎症，从而增加MI和中风的风险。TNF信号通路在泊马替尼诱导的心血管毒性中起关键作用，而TNFRi可以通过保护内皮细胞来预防心血管事件。相比之下，阿司米尼布未表现出类似的内皮细胞激活和心血管毒性，可能是一种更安全的治疗选择。

原始出处

Stepanian A, Travers RJ, Tesfu A, et al. Ponatinib, but not the new Abl-kinase inhibitor Asciminib, activates platelets, leukocytes, and endothelial cell TNF signaling to induce atherosclerotic plaque inflammation, myocardial infarction, and stroke. Circulation. 2025;152:00–00.

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