肺癌是中国发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%-85%。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）作为近年来的突破性疗法，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，显著提高了NSCLC晚期患者的生存期。然而，免疫相关不良事件（irAEs）的高发生率（54%-76%）严重影响患者生活质量和治疗依从性，且其发生多发生在用药后数周至数月，甚至停药后仍可发作，临床表现多样且不可预测，涉及多器官。虽然低级别irAEs被认为与治疗反应正相关，但多系统严重irAEs可能导致治疗中断甚至危及生命。

目前针对irAEs的管理主要依赖糖皮质激素和免疫抑制剂，但这些药物可能影响ICI的抗肿瘤效果。探索既能减轻irAEs又不影响疗效的辅助治疗策略成为亟待解决的临床难题。传统中医药以其整体调节、强化机体免疫平衡而受到关注，葛根芩连汤作为经典清热燥湿方剂，具备良好的抗炎散毒功效，且前期基础研究显示其能调控炎症因子IL-6的表达，IL-6在irAEs中起重要致炎作用。

近日，发表在Phytomedicine杂志上的一项多中心、开放标签、随机对照临床试验指出，传统中药复方葛根芩连片（Gegen Qinlian Tablets, GQT）在晚期NSCLC免疫检查点抑制剂联合化疗中，显著降低了irAEs的发生。

本研究为多中心、开放标签、随机对照试验，2022年10月至2024年8月期间，分别在中国日本友好医院及其他3家医院共计招募94例符合条件的III B-IV期NSCLC患者。患者随机分为两组：

• GQT组（n=47）：接受ICI+化疗+葛根芩连片，GQT口服：每剂3片，每日三次，连续21天，连续3疗程治疗。
• 对照组（n=47）：接受ICI+化疗。

主要终点为irAEs的发生率及严重程度，二级终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。患者治疗前及三疗程后检测血清IL-6及TNF-α水平。所有不良事件严格依照2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）及NCI-CTCAE 5.0标准评估。

研究结果

1，研究对象基线特征均衡

两组患者在年龄、性别比例、肿瘤组织学类型、疾病分期、ECOG评分、BMI、吸烟史、饮酒史等方面无统计学差异，确保比较的均衡性。

2，irAEs发生率显著降低

GQT组irAEs发生率降低近一半，无患者发生多系统毒性；对照组有3例（6.4%）多系统毒性，提示GQT可能减少严重多系统irAEs的发生。

3，irAEs的类型分布与严重级别

两组主要irAEs包括皮肤炎症、甲状腺功能异常、肺炎、垂体功能减退等。GQT组90%以上为1-2级轻度不良事件，严重（3级）仅1例；对照组则有5例3级不良事件。无4-5级致死事件。

4，irAEs发生时间

GQT组irAEs中位发病时间为14.9周，明显晚于对照组8.7周（p=0.807），暗示GQT可能延缓irAEs的出现时间。

5，肿瘤疗效指标

GQT组略高但无统计学显著差异，表明GQT未影响免疫化疗的抗肿瘤活性。

图：irAEs的发生情况：a. GQT组与对照组中irAEs的发生率及类型；b. GQT组与对照组中irAEs的发生时间；c. irAEs发生时间的Kaplan-Meier曲线。

6，IL-6与TNF-α水平变化

• GQT组IL-6显著下降：治疗前9.41±5.96 pg/ml，治疗后4.46±2.96 pg/ml，p<0.001；
• 对照组IL-6呈上升趋势：7.67±6.04 pg/ml增加至14.44±14.20 pg/ml，p=0.170。
• TNF-α在GQT组轻度下降不显著，对照组轻度上升。

提示GQT可能通过抑制IL-6介导的炎症反应减轻irAEs。

图：从基线开始的百分比变化：a. GQT组从基线开始的百分比变化；b. 对照组从基线开始的最佳比变化。

7，安全性

两组化疗相关不良事件（包括胃肠反应、骨髓抑制、肝功能异常等）发生率无显著差异。GQT相关不良事件主要为轻度便秘，无严重不良影响。

图：GQT作用IL-6信号通路调节irAEs假设机制示意图

讨论与意义

本研究揭示GQT显著降低了irAEs发生率，尤其减少了多系统严重不良事件的出现，且延缓了irAEs的发作时间。同时，GQT未降低免疫治疗的抗瘤效果，反而示出改善临床反应率的趋势。这一点对于当前临床困扰的免疫抑制治疗管理具有突破意义。

IL-6作为关键炎症介质，在irAEs发生机制中扮演重要角色。GQT显著降低IL-6水平，提示其抗炎机制可能通过调节IL-6信号，抑制过度免疫激活，从而降低irAEs风险。该发现与其他应用IL-6受体抑制剂减轻免疫毒性的研究相符，证明中药复方可作为潜在安全高效的免疫调节辅助方案。

此外，研究表明糖皮质激素等免疫抑制剂虽能缓解irAEs，但可能削弱ICIs疗效及患者生存获益。GQT减少irAEs发生，有望减少对激素的依赖，从而优化治疗方案，提高患者生活质量和临床疗效。

但本研究也存在一定局限，诸如样本量有限影响统计效能，开放标签设计可能带来评估偏倚，且部分患者尚未达到随访终点，需长期随访评估生存获益。未来研究可进一步扩大样本，细分不同irAEs类型，探讨病理机制，及优化GQT剂量和给药方案。

原始出处
Lu X, Wang A, Chen D, et al. Gegen Qinlian Tablets attenuate immune-related adverse events in NSCLC patients: A multi-center randomized controlled trial in China. Phytomedicine. 2025 Jun 15;145:156968. doi:10.1016/j.phymed.2025.156968. Available at: https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156968

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