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引言
实体瘤由肿瘤细胞和宿主组织的细胞和分子成分组成,包括淋巴管、血管、细胞外基质、癌症相关成纤维细胞、间质细胞以及组织和血液中的先天和适应性免疫细胞,这些元素共同构成了肿瘤微环境(TME)。肿瘤细胞和TME间质之间的串扰在癌症进展中具有重要意义。这些细胞群释放TME中的可溶性因子,包括脂质、基质重塑酶、炎症介质、细胞因子和趋化因子,以及肿瘤细胞和各种免疫细胞类型上表达的表面配体,可以驱动慢性炎症,解除免疫监视,诱导间质重塑和血管生成。
肿瘤血管是TME的关键要素。它们不仅是营养物质和氧气进入和代谢废物出口的门户,还支持肿瘤结构的形成,为癌症干细胞提供生长环境,调节免疫细胞运输,并与淋巴管一起促进肿瘤侵入组织和转移。从治疗的角度来看,肿瘤血管允许将包括小分子和免疫检查点抑制剂(ICI)在内的癌症药物输送到肿瘤部位。此外,它们还调节过继转移的免疫细胞的运输,如肿瘤浸润淋巴细胞和嵌合抗原受体(CAR)T细胞。肿瘤相关血管系统(TAV)的异常性质会阻碍内源性和转移的T细胞归巢到肿瘤中。此外,肿瘤血管的泄漏性质,再加上淋巴引流功能失调,导致间质压升高和组织灌注失调,从而引发局部缺氧和酸性条件。所有这些特性都介导局部免疫抑制、肿瘤进展和治疗耐药性。因此,对肿瘤血管生物学进行进行深刻的理解,对于开发以TAV为靶点的疗法至关重要。
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一、肿瘤相关血管系统的特征和生成机制
人们早就认识到,TAV对于超过临界尺寸(直径1-2mm)的肿瘤生长至关重要。事实上,肿瘤细胞必须足够接近灌注的血管,以获得足够的氧气和营养物质,如葡萄糖,以维持生存和生长。然而,肿瘤血管生成并不像胚胎血管生成那样受到严格调控,因此会导致血管异质性和功能异常。
肿瘤血管通常是曲折的,表现出不规则的分支模式,与正常组织中的血管相比,其直径通常更大。此外,这些血管的细胞和结构成分,包括肿瘤内皮细胞(TEC)、周细胞(包裹TEC的壁细胞)和基底膜组织异常。例如,TEC可能具有更大的细胞间隙,导致血管通透性增加。这种异常的渗透性导致间质液压力增加,从而导致血管塌陷、血瘀和坏死。肿瘤血管的另一个特点是血流缓慢且紊乱,动脉和静脉循环血流之间的过渡不明确,在动脉和静脉系统之间缺乏明确的方向,交换血管之间的距离增加。这些异常阻碍了氧气和营养物质向TME的有效输送,并阻碍了代谢废物的清除,从而产生了缺氧、酸性和有毒的微环境。这些条件不仅促进了对抗凋亡和易转移的肿瘤细胞的选择,而且对T细胞的功能和持久性具有高度抑制作用。
病理性血管生成过程从根本上是由促血管生成和抗血管生成信号之间的不平衡驱动的;作为关键的促血管生成生长因子和细胞因子,如血管内皮生长因子A(VEGFA)、促血管生成素2(ANG2)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)和转化生长因子β(TGF-β),会压倒内皮抑素、血管抑素和凝血酶敏感蛋白1等血管静态信号,从而诱导促血管生成开关。转录因子缺氧诱导因子1α(HIF1α)是肿瘤细胞和各种免疫细胞中这些促血管生成因子的关键调节因子。
此外,肿瘤也可能通过血管周围癌细胞迁移和周围组织中正常血管的结合,以非血管生成依赖性机制形成血管,称为“血管选择”。事实上,大多数肿瘤包括血管生成和血管选择,后者既不增殖也不进行形态重塑,因此不易接受抗血管生成治疗。
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二、效应T细胞的肿瘤归巢
T细胞从血管迁移到外周组织是一个复杂的多步骤过程,涉及协调的粘附和信号事件,统称为粘附级联。这种级联反应由T细胞上表达的归巢受体与其内皮细胞上相应配体之间的相互作用介导,取决于靶组织的解剖位置和T细胞状态。效应T细胞从血管归巢到肿瘤组织包括四个主要阶段:粘附与滚动、趋化因子激活、牢固粘附和迁移。
简而言之,TEC上的束缚和滚动是由透明质酸、E-选择素和P-选择素介导的,它们与T细胞表达的CD44、E-选择蛋白配体和P-选择蛋白配体配对。接下来,由TEC、肿瘤细胞和/或各种浸润性免疫细胞分泌的促炎趋化因子,如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL5,与效应T细胞上的CXCR3和CCR5结合。这促进了T细胞整合素VLA4和LFA1的激活,它们分别与TEC上的粘附分子ICAM1和VCAM-1结合。这些相互作用促进了T细胞的牢固粘附和阻滞。随后,T细胞通过TEC连接处渗透到肿瘤中。包括IFN-γ、IL-1和TNF在内的炎症信号上调VCAM-1、ICAM1、CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达,从而促进T细胞募集。
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三、幼稚T细胞的肿瘤归巢
幼稚和中枢记忆T细胞可以通过称为异位高内皮微静脉(HEVs)的特殊血管进入肿瘤,这些血管是在特定的免疫促进条件下(自发或经过特定治疗后)产生的。HEV的内皮细胞不仅表达泛内皮细胞标志物,包括VE-cadherin和CD31,而且上调与淋巴细胞募集相关的基因,如外周淋巴结寻址蛋白(PNAd),它与幼稚T细胞(以及中央记忆T细胞和幼稚B细胞)上的CD62L(也称为L-选择素)结合,并启动粘附和滚动。
炎症肿瘤中HEV的异位形成受免疫细胞信号的调节。例如,CD8+T细胞(通过IFN-γ、TNF、LTα3和LTα1β2)和NK细胞(通过IFN-γ和LTα2β2)促进其形成,而Treg细胞通过其对CD8+T细胞的抑制活性阻止其形成。循环幼稚T细胞的局部募集是由CCL19和CCL21趋化因子介导的,这些趋化因子在HEV或附近的肿瘤相关基质细胞中被IFN-γ上调。它们与CCR7的结合激活了LFA1,使幼稚T细胞牢固粘附,并通过HEVs细胞连接处归巢到肿瘤。肿瘤相关的HEV还可以上调P-选择素和E-选择素的表达,并使活化的淋巴细胞能够归巢。
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四、导致T细胞归巢异常的机制
多种机制可以导致肿瘤血管功能失调,阻止T细胞归巢。
黏附分子异常
在TEC中,参与粘附级联的分子,如ICAM1和VCAM-1,通常不规则地聚集或以低水平存在。这种异常表达可防止T细胞渗入,它们是TEC无能的关键调节因子。FGF2通过阻止NF-κΒ转移到细胞核来抑制TEC激活,从而阻断靶基因转录。此外,VEGFA诱导一氧化氮的产生,这会破坏内皮ICAM-1和VCAM-1的聚集,并损害淋巴细胞粘附。内皮素受体B(ETBR)也通过一氧化氮-ICAM1途径参与TEC无能。
功能抑制
除了作为物理屏障外,TEC还可以通过分泌免疫抑制因子,包括IL-6、前列腺素E2(PGE2)、IDO1和IL-10,以及上调检查点配体或受体,如PDL1、B7-p和B7-p,直接削弱T细胞功能。
诱导凋亡
此外,肿瘤来源的VEGFA、IL-10和PGE2共同诱导TEC上FASL的表达,这反过来又引发了迁移效应T细胞的凋亡,由于Treg细胞抗凋亡调节因子cFLIP的高表达,Treg细胞不受影响。这可能使得TME中能够选择性排除效应T细胞和Treg细胞的积累。
偏向性转运
TEC上多功能受体CLEVER1(也称为稳定蛋白1)的上调可以促进Treg细胞和TAMs的选择性经内皮渗入和存活。
总的来说,肿瘤血管系统高度异常,可以通过多种机制抑制效应T细胞进入肿瘤,并促进Treg细胞等免疫抑制细胞的肿瘤渗入。
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五、靶向肿瘤相关血管正常化的策略
TAV正常化是2001年首次提出的一个概念,通过特定干预,修剪不成熟的血管,加固成熟的血管,恢复其结构完整性、血流、灌注和通透性,同时降低渗漏性。从而可以达到改善药物递送,增强效应T细胞的迁移与功能,以及促进免疫细胞浸润的目的。
靶向VEGFA-VEGFR2信号通路
通过靶向VEGFA-VEGFR2轴实现的TAV正常化可以显著增强基于T细胞的免疫疗法的抗肿瘤疗效。例如,一项早期临床研究表明,腺癌患者单次输注贝伐单抗可使TAV结构和功能正常化。同样,低剂量抗VEGFR2抗体(DC101)可以使TAV正常化,并促进小鼠肿瘤内T细胞浸润和M1巨噬细胞极化,用DC101抗体治疗乳腺癌小鼠模型减弱了MDSC对T细胞的抑制,减少了肿瘤内Treg细胞,并抑制了肿瘤生长。同样,乐伐替尼是一种广泛用于黑色素瘤的多酪氨酸激酶抑制剂,可以有效抑制VEGFR1-VEGFR3,与PD1阻断剂联合使用已被证明可以使TAV正常化,重编程巨噬细胞并减少肿瘤中的MDSC。
靶向ANG2-TIE2通路
ANG2-TIE2通路也可以作为靶点,使TAV正常化并增强抗肿瘤免疫。在缺氧、炎症或肿瘤微环境中,Ang2表达上调,竞争性抑制Ang1与Tie2结合,阻断Tie2磷酸化,导致血管内皮细胞连接破坏、周细胞脱落,血管通透性增加。阻断ANG2,可以促进血管正常化,同时也会促进肿瘤内CD8+T细胞浸润和对抗PD1治疗的敏感性。
靶向TGF-β阻断
TGFβ是一种多效性细胞因子,在肿瘤中大量存在,由于其促血管生成活性、抑制T细胞增殖和效应功能以及激活Treg细胞和M2巨噬细胞的能力,与侵袭性增加、疾病进展和预后较差相关。阻断TGF-β信号传导已被证明可以增加肿瘤中的效应T细胞,恢复对ICI的敏感性,并使TAV正常化,包括通过减少缺氧和血管生成介质(如VEGFA)的产生来增加血管灌注。
将TGF-β阻断剂与其他血管正常化药物结合使用显示出有希望的临床前结果。例如,TGFβ和VEGF的双重抑制导致肿瘤内皮重塑,血管密度降低,对抗PD-1的敏感性增强,肿瘤抑制作用增强。这些研究表明,免疫疗法结合阻断VEGF和TGF-β值得进一步评估。
其它靶向通路
使用ETBR拮抗剂阻断内皮素1-ETBR轴已被证明可以通过恢复ICAM1聚集来增强T细胞与TEC的粘附。这促进了T细胞渗入,从而提高了基于疫苗和过继性T细胞转移的抗肿瘤疗效。同样,在携带胶质瘤的小鼠中抑制PAK4信号传导可以挽救内皮粘附分子的表达,并增强CAR -T细胞的浸润和活性。最后,通过抑制VEGF和PGE2,可以实现效应T细胞对Treg细胞的增强肿瘤浸润,以增强肿瘤控制。
靶向T细胞活化
TAV的正常化可以促进保护性免疫,反过来,有效激活抗肿瘤效应细胞也可以调节TEC并抑制肿瘤血管生成。事实上,免疫效应细胞释放的重要介质,包括TNF、IFN-γ和干扰素诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11,具有直接的血管抑制作用。
例如,在临床上,用贝伐单抗和依普利单抗(CTLA4)治疗的黑色素瘤患者通过上调趋化因子(CXCL10)和内皮粘附分子(ICAM-1、VCAM-1和E-选择素)表现出增强的T细胞浸润。此外,durvalumab(抗PD-L1)和贝伐单抗的组合对转移性乳腺癌症患者表现出血管正常化特征,T细胞效应和记忆基因特征增加,Treg细胞数减少。
靶向炎症介质
cGAS-STING通路可以被细胞内DNA激活,进而诱导I型IFN反应程序,最终激活先天免疫。重要的是,I型干扰素具有强大的抗血管生成作用。STING激动剂可增强血管系统正常化基因的表达,包括编码PDGFRβ、促血管生成素1、钙粘蛋白5、ICAM-1、VCAM-1和L-选择素。这些变化减少了缺氧,增加了肿瘤血管周细胞的覆盖率,并维持了TEC基底膜的完整性。其它促进肿瘤血管正常化的促炎介质还包括TNF。
放疗和化疗
辐射是一种有效的免疫调节剂,即使在低剂量下也能将冷肿瘤转化为热肿瘤。辐射会导致DNA损伤并触发DNA感应-IFN通路,从而实现免疫治疗。此外,局部照射可引发血管重塑、VCAM-1上调和肿瘤内T细胞浸润。还有报道称,局部照射可增强嗜酸性粒细胞向肿瘤的运输,这对CTL浸润和活性至关重要。
节律化疗(频繁的低剂量给药)也可以将TME从抑制性转化为免疫刺激性,并诱导血管正常化。节律化疗对TAV的抗血管生成作用已被证明是由TSP1(由基质细胞和癌细胞产生)水平升高介导的,TSP1诱导循环内皮祖细胞凋亡并改善肿瘤灌注和充氧。增强的氧气供应可以进一步增强抗肿瘤免疫。
溶瘤病毒
溶瘤病毒可以特异性感染肿瘤细胞并引发免疫活性,因其调节肿瘤内皮和促进肿瘤内T细胞浸润的能力而越来越受到认可。例如,在受感染的肿瘤细胞中,溶瘤病毒对HIF通路的破坏可以减少缺氧时VEGFA的产生,从而减少血管灌注并增强T细胞活化。重要的是,用编码各种抗血管生成剂的治疗基因武装溶瘤病毒可以进一步增强肿瘤控制。
靶向内皮细胞代谢
TEC主要使用糖酵解产生ATP,这是运动和增殖等功能所必需的,因此上调了糖酵解激活剂,包括6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-磷酸酶3(PFKFB3)和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)。研究表明,PFKFB3的抑制会将TEC糖酵解法水平降低到静止内皮细胞的水平,通过周细胞活化促进TAV正常化,增强血管灌注和药物输送,并通过减弱NF-κB信号传导和低氧减少转移。
靶向TEC的CAR-T细胞
临床前研究探索了针对各种TEC抗原的CAR T细胞,包括VEGFR1、VEGFR2、αvβ3-整合素、内皮抑素和EIIIB(纤维连接蛋白的剪接变体)。靶向TAV的优点包括TEC抗原比肿瘤细胞表达的抗原具有更高的遗传稳定性,TEC抗原可接近循环CAR-T细胞,以及在多种肿瘤类型中共享表达。据报道,用抗VEGFR2 CAR T细胞治疗通过诱导内皮粘附分子(VCAM-1和E-选择素)以及淋巴细胞和中性粒细胞趋化因子(CXCL8)的表达来促进肿瘤血管正常化,并且该治疗还可以减少小鼠模型中各种类型血管化肿瘤的生长。然而,在癌症患者中用抗VEGFR2 CAR-T细胞治疗的早期临床试验(NCT01218867)没有产生客观响应。
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结语
功能失调的TAV深刻影响T细胞的运输、功能和存活,它会产生缺氧、免疫抑制和促进肿瘤的微环境。TAV正常化是增强T细胞归巢到肿瘤中的基础。以血管优化为标准的抗血管生成治疗已逐渐成为一种流行的抗肿瘤策略。但一些不可忽视的问题仍有待解决,如治疗效果不足、耐药性等。这些限制激励着研究人员开发新的血管生成抑制剂,探索更多靶点的药物以及可靠的生物标志物。相信随着对肿瘤血管生成、肿瘤微环境和耐药性的深入了解,这些问题可能在不久的将来得到解决。作为一种新兴的策略,抗血管生成治疗将为癌症患者和抗肿瘤治疗带来更多的临床益处。
参考资料:
1. Tumour-associated vasculature in T cell homing and immunity: opportunities for cancer therapy. Nat Rev Immunol.2025 Jun 27.
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