光热疗法（PTT）是一种传统的肿瘤光疗策略，但光热剂对肿瘤的高温消融不可避免地会在肿瘤细胞中诱发一系列热休克反应（HSRs）。HSRs通过上调热休克蛋白（HSPs）的表达来增加肿瘤的热抗性，从而降低PTT的疗效。

2025年6月20日，大连理工大学孙文团队在Small 在线发表题为“A Photothermal Agent with Multiple Hot Shock Proteins Inhibition for Enhanced Tumor Photothermal Therapy and Intrinsic Apoptosis”的研究论文。该研究开发了一种具有胞外信号调节激酶（ERK）通路抑制作用的BODIPY基光热剂（PTA）（IMH-BDP）。

IMH-BDP可通过抑制ERK通路抑制多种HSPs的表达，从而增强PTT疗效。同时，PTT过程中ERK通路抑制结合热刺激可有效诱导肿瘤细胞内源性凋亡，进一步提高肿瘤治疗效率。IMH-BDP封装到聚合物纳米颗粒（NPs）后，形成的IMH-BDPNPs聚集，光热转换效率（PCE）显著增强。IMH-BDPNPs对HSP60和HSP70等多种热休克蛋白的抑制作用大大降低了肿瘤的热阻，结合细胞凋亡，在安全功率密度（0.3Wcm^-2,808nm）激光照射后，荷瘤小鼠的肿瘤几乎完全消融，在PTT应用方面前景广阔。

光热疗法（PTT）是光疗的一个重要分支，是对抗肿瘤的有效策略。PTT的原理是利用光热剂（PTA）将光能转化为热能，从而提高局部温度以杀死肿瘤细胞。然而，PTAs对肿瘤细胞的高温热消融会触发肿瘤细胞的一系列热休克反应（HSR）。反过来，这些自我防御机制可以增加肿瘤细胞的热阻并增强其适应高温的能力，从而降低PTT的影响。事实上，HSR是细胞在高温应激条件下引发的保护性反应，涉及一系列分子事件，有助于解决热应激诱导的蛋白质错误折叠、异常聚集和功能障碍。HSR最关键的功能之一是动员热休克蛋白（HSP），热休克蛋白在细胞适应高温中起着至关重要的作用。HSP包括HSP70、HSP90和HSP60等多个系列，每个系列在HSR中都发挥着特定的作用。如HSP70通过帮助不稳定蛋白质的折叠、修复和降解来保护细胞，HSP90通过稳定关键信号分子来帮助维持正常的细胞活性，HSP60有助于线粒体蛋白质折叠以稳定线粒体环境。考虑到HSPs在高温条件下的重要作用，抑制其表达以降低肿瘤细胞的耐热性是增强PTT疗效的有效策略。

细胞外信号调节激酶（ERK）通路是调节多种基本细胞功能（包括增殖、分化、存活和免疫反应）的重要信号通路。重要的是，ERK1和ERK2（ERK1/2）是ERK通路中的关键信号分子。热应激时，磷酸化ERK1/2并激活。已有研究表明，ERK1/2的激活对HSP的表达至关重要。此外，ERK通路作为关键的促存活信号，与细胞凋亡通路密切相关，其抑制会削弱细胞抵抗凋亡刺激的能力。具体来说，抑制ERK通路会触发内源性凋亡通路的激活，导致促凋亡蛋白（如Bax）的表达，从而诱导肿瘤细胞凋亡。因此，通过抑制ERK1/2的激活，可以抑制多个HSP的表达，降低肿瘤细胞中的热休克反应，诱导细胞凋亡，最终增强PTT效果。

图1 IMH-BDP NPs抑制多个HSP和诱导细胞凋亡以增强PTT示意图（摘自Small）

该研究提出了一种通过抑制ERK通路，抑制多个HSP表达来提高PTT效率的方法。光热IMH-BDP通过将ERK抑制基团（（5Z）-3-（2-氨基乙基）-5-[（4-乙氧基苯基）亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮）共价连接到BODIPY衍生的核心设计而成。由羰基和p-二乙氨基苯乙烯基形成的BODIPY核心内的D-π-A框架，表现出高光热转换效率（PCE）和优异的光稳定性。有趣的是，在NIR光照射下，抑制ERK可以通过破坏蛋白质-蛋白质相互作用来抑制ERK1/2的磷酸化，从而阻止其激活并有效阻断ERK通路。因此，IMH-BDP在诱导肿瘤细胞凋亡的同时有效抑制多种HSP的表达，在PTT期间有效杀死肿瘤细胞。与缺乏ERK抑制的Me-BDP组相比，IMH-BDP表现出更强的肿瘤细胞杀伤效果和优异的体内肿瘤抑制能力，是一种应用潜力巨大的PTA。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202504769

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