亮点总结

• Donanemab显著提高脑部影像异常（ARIA）风险，主要发生在早期治疗阶段，表现为水肿和微出血。
• 风险因素包括APOE ε4基因型、血管性微出血、脑表面铁沉积、血压升高及较高的脑淀粉样斑块负荷。
• 及时的影像监测和个体化风险评估有助于预防严重并发症，确保治疗安全性。

随着抗淀粉样蛋白的免疫疗法在早期阿尔茨海默病（AD）治疗中的应用逐渐增多，相关的脑部影像异常（ARIA）也成为亟需关注的副作用问题。本文基于Lilly公司开展的多项临床试验（TRAILBLAZER-ALZ、ALZ 2及其长效扩展研究），系统分析了Donanemab在早期AD患者中的ARIA发生频率、特征、风险因素及其临床意义。研究结果显示，Donanemab显著增加ARIA的风险，尤其是在治疗的前几次输注内，且多发生于高危人群如APOE ε4携带者。这一发现为提升免疫疗法的安全性提供了重要的理论依据和实践指导。此外，研究还提出了多种预测和预防策略，为临床用药风险管理提供科学依据。

阿尔茨海默病作为全球人口老龄化背景下的主要神经退行性疾病，其发病机制复杂，尚缺乏根治手段。近年来，以淀粉样蛋白沉积为靶点的免疫疗法成为临床研究和治疗的热点。Donanemab作为一款新兴的抗淀粉样蛋白抗体，在早期AD中显示出快速有效清除淀粉样斑块、延缓认知退化的潜力。然而，相关临床试验中频繁报告的ARIA，成为限制其广泛应用的重要安全障碍。ARIA分别表现为脑水肿（ARIA-E）和微出血（ARIA-H），其发生机制与患者的遗传背景、血管壁病变、血压水平密切相关。本研究旨在系统探讨Donanemab引发的ARIA特征、危险因素及其临床管理策略，以期实现免疫治疗的安全持续。

主要研究结果

研究人群概览

本研究整合了3项多中心随机临床试验的数据，总计超过3000名早期AD患者，平均年龄约73.7岁，女性占比55.6%。研究分为两部分：安慰剂对照的两项试验（TRAILBLAZER-ALZ 和 ALZ 2）及其后续的开标签监测扩展。

样本特征 数量 性别比例 平均年龄 APOE ε4 Homozygotes 荀脱水状况 安慰剂对照组 1998 56.6% female 73.3岁 17.4% 5.1% MCI; 83.2% mild AD Donanemab组（对照部分） 984 53.8% female 74.6岁 17.1% homozygotes 10.9% MCI; 81.4% mild AD 开标签使用组 1047 55.6% female 73.7岁 10.9% homozygotes 32.0% MCI; 67% mild AD

ARIA的发生情况

Donanemab治疗显著增加脑部影像异常的风险。具体表现为：

• ARIA-E（水肿/腔隙液体）发生率：在对照组为1.9%，而在Donanemab组则高达20%-24%。
• ARIA-H（微出血、铁沉积）发生率：Donanemab组为27%-31.3%，对照组为13%。
• ARIA大多表现为轻中度，且大部分在治疗第3次输注内首次发生。

ARIA的临床表现和严重情况

• Serious ARIA-E：在Donanemab组中占1.5%，多表现为头痛、意识障碍等。
• 症状发生比例：约20%以上的患者伴有症状，最多为偏头痛和迷惑状态。
• 影像变化：大多数ARIA事件（约96%）在随访中逐步缓解，平均恢复时间为58天。

影响ARIA风险的关键因素

多变量分析明确了以下风险因素：

• 遗传因素：APOE ε4等位基因数越多，ARIA风险越高，Homozygotes的风险最高（OR约4.6）。
• 血管性微出血和铁沉积：basline microhemorrhages（微出血）、superficial siderosis（表面铁沉积）显著增加ARIA发生概率。
• 血压升高：平均动脉压（MAP）升高（≥107 mm Hg）与ARIA-e发病率成正相关。
• 淀粉样蛋白负荷：较高的脑淀粉样斑块（≥108 Centiloids）也与风险增加。
• 抗血管药物使用：抗高血压药物如抗血压药减少ARIA发生的风险，提示血压控制的重要性。

事件的时间和重现性

• 超过一半的首次ARIA事件发生在第3次输注之前。
• 研究中，73%的患者在首次发生ARIA后可通过及时干预实现事件缓解。
• 大型再挑战研究显示，70%以上的患者在最初ARIA后，经过临床监测和调整剂量得以重复治疗，且极少发生再发。

本研究揭示了Donanemab在早期阿尔茨海默病治疗中引发脑部影像异常的频率、特征及其危险因素，为临床医师提供了精确的风险评估工具。尤其是APOE ε4携带状态、脑影像的微出血和铁沉积、血压控制等可以作为预测指标。研究还强调了早期监测和个体化风险管理的重要性，有助于在确保治疗效果的同时，最大程度减少严重并发症。此外，提出的预防策略和监测方案，将推动抗淀粉样蛋白免疫疗法的安全推广，为未来个体化精准治疗奠定基础。

梅斯小编点评

作为一名医学编辑，我认为这项研究在免疫治疗阿尔茨海默病中的安全性评估方面迈出了关键一步。全面分析了ARIA的发生机制、风险预测和临床管理，为行业提供了科学的指导方案。未来，通过结合人工智能和大数据分析，或许可以进一步优化风险预测模型，实现更早期、个体化的筛查和预防。与此同时，应加强对多样人群的研究，确保不同族群的风险特征被充分理解，推动免疫疗法的普及和安全应用。

原始出处

Zimmer JA, Ardayfio P, Wang H, et al. Amyloid-Related Imaging Abnormalities With Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2025;82(5):461-469. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0065

Tags： JAMA Neurology ：Donanemab治疗引发脑部影像异常的机制与风险预测