痴呆作为全球主要致残原因之一，其患病人数预计到2030年将达到7500万例。糖尿病作为痴呆的独立危险因素，估计占所有痴呆病例约5%的归因风险。同时，糖尿病还增加缺血性卒中风险，促发血管性痴呆。鉴于心血管疾病与痴呆的密切关联，强调针对糖尿病等可干预风险因素的有效管理，有望减轻未来痴呆负担。尽管心血管获益明确的降糖药物，如SGLT2i、GLP-1RA、二甲双胍和噻唑烷二酮被推荐用于心血管疾病患者的糖尿病管理，其对痴呆风险的影响却未有确切结论，文献报道多有冲突。因此，基于随机临床试验的系统性评估迫在眉睫。

由Allie Seminer等人主导的系统评价与荟萃分析，发表于2025年JAMA Neurology，旨在明确具有心血管保护作用的降糖药物，特别是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）、二甲双胍及噻唑烷二酮，对痴呆和认知功能损伤发生率的影响。纳入研究为随机对照试验，合计16.5万余名成年人参与，涵盖痴呆及认知障碍的发生数据。结果表明，整体心血管保护型降糖药物对认知障碍及痴呆未见显著保护，但GLP-1RA类药物显著减少认知障碍风险，具有重要的临床参考价值。

研究者遵循Cochrane及PRISMA指南，系统检索PubMed和Embase数据库至2024年7月，包括涉及SGLT2is、GLP-1RAs、二甲双胍或噻唑烷二酮的随机对照试验，且报告痴呆、认知障碍或认知评分变化。心血管保护型药物定义基于指南推荐及III期临床试验证据。研究采用随机效应模型进行荟萃分析，计算整体及药物类别的汇总优势比（OR）和绝对风险差（ARR），并评估异质性和出版偏倚。排除既往确诊认知障碍患者的研究，确保针对预防人群。

研究结果

纳入研究特征

药物类别 纳入试验数 参与人数 平均年龄（岁） 女性比例% 平均随访（月） 主要认知终点 SGLT2is 12 约94,000 64.4 约35% 31 痴呆、认知障碍 GLP-1RAs 10 约66,000 64.6 约34% 32 痴呆、认知障碍 Pioglitazone 1 3,494 74.0 55 30 轻度认知障碍（阿尔茨海默） 二甲双胍 0 - - - - 未纳入

注：整体纳入26项随机对照试验，累计16.45万参与者，均为安慰剂对照，采用盲法设计。

主要结局：痴呆及认知障碍

• 23项试验（16.0万参与者）报道痴呆或认知障碍发生率。
• 干预组痴呆或认知障碍发生率为0.12%，对照组为0.14%（平均随访31.8个月）。
• 全体心血管保护型降糖治疗与认知障碍或痴呆的风险无显著性相关（OR 0.83，95%CI 0.60-1.14，ARR 0.02%）。
• 分药物类别分析：
  • GLP-1RAs显著降低痴呆风险（OR 0.55，95%CI 0.35-0.86）。
  • SGLT2is未显著影响痴呆风险（OR 1.20，95%CI 0.67-2.17）。
  • 噻唑烷二酮数据有限，无显著结论。

图：心血管保护型降糖药物对全因痴呆的影响

痴呆亚型分析

痴呆亚型 报告试验数 参与人数 干预组发病率 对照组发病率 OR (95% CI) 结论 血管性痴呆 10 94,648 0.01% 0.03% 0.45 (0.19-1.07) 未达统计学显著 阿尔茨海默病痴呆 12 115,840 0.09% 0.09% 1.20 (0.82-1.77) 未见风险降低 路易体痴呆 4 47,287 0.004% 0.01% 0.58 (0.12-2.86) 数据量有限，未显著 额颞痴呆 1 3,494 - - - 数据不足

图：降糖药物对血管性痴呆的影响

图：降糖药物对阿尔茨海默病痴呆的影响

认知评分变化

• 仅3项试验报告认知评分变化，无统计学显著差异：
  • Exenatide（艾塞那肽）对早期帕金森病患者认知无显著提升。
  • Pioglitazone对认知评分无明显改善。
  • 随访时间从10至57个月不等。

亚组及敏感性分析

• 依随访时长（长短）及低风险偏倚试验，结果无实质性变化。
• 性别比例对全因痴呆无显著影响（Meta回归P=0.08）。

本荟萃分析首次聚焦经过临床验证具备心血管保护效益的降糖药物，评估其对痴呆认知障碍发生的潜在保护性影响。整体而言，心血管保护型降糖药物未表现出对认知障碍和痴呆风险的显著降低，这或部分归因于痴呆的发病机制复杂且事件率低。从剂型类别看，GLP-1RAs单独显示出显著的保护效应，说明该类药物不仅在减缓心血管风险方面具优势，还具神经保护潜力，这可能涉及抗炎、抗氧化及抑制神经细胞凋亡等多重机制。

与此相对，SGLT2is虽在心血管和肾脏保护领域疗效明确，但在认知障碍防治上尚无充足证据支持其效应。噻唑烷二酮因数据不足，尚无法断言其相关保护作用。痴呆亚型分析中，针对血管性痴呆的风险虽数值有所下降，但未达到统计学显著；阿尔茨海默病例则稳中无降，甚至略有上升趋势，提示不同药物作用机制在亚型痴呆上可能存在差异。

总之，本研究为指导临床糖尿病患者降糖药物选择、以期兼顾心脑血管及认知保护提供了重要循证依据。未来应设计专门针对痴呆及认知保护的长期随机临床试验，充分评估GLP-1RA与其他降糖药物的潜在优势，同时探索性别、基因（如APOE4）等生物标志对疗效的影响。

原始出处

Seminer A, Mulihano A, O’Brien C, et al. Cardioprotective Glucose-Lowering Agents and Dementia Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2025;82(5):450–460. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0360

Tags： 颠覆认知！16.5 万人大数据证实：SGLT2i 护心不护脑，GLP-1RA 成唯一抗痴呆降糖药