慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种无明显外源性诱因的慢性炎症性疾病，患者病情持续超过6周，表现为反复出现的皮肤风团和/或血管性水肿。患者常伴有睡眠障碍、情绪负担及工作学习能力下降。其发病机制尚未完全阐明，主要涉及皮肤肥大细胞的激活与脱颗粒，导致组胺及其他炎症介质释放。目前，二代H1受体拮抗剂为CSU的一线治疗，但约半数患者对标准剂量治疗反应不佳。剂量加倍使用虽促进部分控制，但伴随明显嗜睡等副作用。另有抗IgE单抗奥马珠单抗已成为二线治疗选择，尤其对抗组胺疗效欠佳者，但约30%的患者，包括典型IIb型自身免疫CSU患者，疗效仍不理想。因此，迫切需要新型治疗手段突破治疗瓶颈，改善难治CSU患者的预后。

BTK在肥大细胞及B细胞中发挥关键作用，参与IgE及IgG介导的信号传导，促进肥大细胞和嗜碱细胞的激活。此外，BTK影响自身反应性B细胞的产生及自体抗体的生成。传统BTK抑制剂用于B细胞肿瘤，伴随严重安全事件限制了其广泛应用。新一代BTK抑制剂如Rilzabrutinib以其可逆共价结合特性，实现了高选择性与低脱靶效应，提供广阔的发展前景。

本研究纳入18至80岁中重度CSU患者，均为H1受体拮抗剂4倍剂量治疗仍症状未获控制，部分为奥马珠单抗初次应用或部分反应不佳者。患者随机分配至：每日400 mg，800 mg（每日两次400 mg），1200 mg（每日三次400 mg）Rilzabrutinib或安慰剂组。主要研究终点针对美国及其参考国家是瘙痒严重度（ISS7）12周变化，非美国国家为荨麻疹活动度（UAS7）12周变化。次要终点包括hives严重度、血管性水肿评分、达到疾病良好控制（UAS7 ≤ 6）及完全缓解（UAS7=0）比例等。安全性通过不良事件、实验室及心电图监测评估。

研究结果

患者基线特征：共160例患者入组（143例奥马珠单抗初治者，17例部分反应者），平均年龄44.1岁，女性占70%，基线UAS7平均约30分，ISS7约16分，反映重症疾病状态。各组间基线疾病严重程度及生物标志物水平均均衡。

疗效分析

以奥马珠单抗初治患者为主要分析人群，发现：

主要及次要疗效终点 (Omalizumab初治患者分析)

高剂量组显示明显剂量依赖性反应，400 mg组无显著差异。症状控制速率快，部分指标于1周即显著改善（Fig.2）。此外，血管性水肿患者的AAS7评分亦在高剂量组显著下降。多项亚组分析证明该疗效在低IgE、低嗜酸性粒细胞及BHRA阳性（IIb型CSU特征）患者中均存在，提示广泛适用性。

生物标志物变化

Rilzabrutinib高剂量组12周内相关自体抗体（IgG anti-TPO、IgG anti-FcεRI）显著下降；促炎因子sMRGPRX2及IL-31水平均明显降低，符合临床症状改善趋势，提示该靶向治疗对病理机制有多重干预作用。

安全性评价

总不良事件发生率轻微升高，主要表现为轻度腹泻、恶心及头痛，未出现严重剂量相关性不良事件；未见出血、心律失常或严重感染等BTK抑制剂传统风险。3例严重不良事件均与药物无关，未见死亡病例。

Rilzabrutinib不同剂量组对ISS7、UAS7、HSS7及AAS7的疗效表现曲线图

讨论与意义：此次RILECSU研究验证了Rilzabrutinib在H1抗组胺药未能有效控制的中重度CSU患者中的显著疗效及安全性，且首度揭示了其快速缓解瘙痒和风团症状的能力，实现了从症状控制到生物标志物调整的同步。该药通过高选择性、可逆性结合BTK，有效抑制B细胞及肥大细胞的异常激活，阻断多条致病通路，弥补了现有治疗的不足，尤其在传统治疗效果不佳的IIb型自身免疫CSU患者中展现出突破性进展。

此外，较少的脱靶效应意味着长期应用的安全性有望获得保证，拓宽了BTK抑制剂的临床适应证。作为首个可逆共价BTK抑制剂，Rilzabrutinib兼备强效与低副作用特性，预计将成为CSU患者特别是难治性患者的重要治疗选项。未来更大规模、多元种族人群以及奥马珠单抗不良反应者的研究，将进一步确认其临床应用广度及长期安全性。

梅斯点评：RILECSU试验成果令人振奋，Rilzabrutinib的快速作用机制和持续疗效为慢性自发性荨麻疹治疗带来了新希望，尤其是其对传统治疗反应差的患者群体表现出的疗效，填补了临床的重大空白。未来研究可考虑联用或者早期应用BTK抑制剂的方案设计，从根源抑制肥大细胞激活复合信号，而且，该药在炎症性风团与血管性水肿双重病理环节都可发挥作用，极具开发潜力。新靶点的发现和BTK抑制剂的安全优化，将极大推动免疫皮肤病治疗进程。该研究充分展示了精准医疗理念在免疫皮肤病的应用。BTK这一关键酶的靶向阻断，不仅控制临床症状，更通过生物标志物验证了其作用机制，为日后的个体化治疗和生物标志物指导用药提供了坚实基础。后续应关注长期疗效维持与免疫耐受性问题，探索联合免疫调节治疗策略。

原始出处：

Ana Giménez-Arnau, et al. Rilzabrutinib in Antihistamine-Refractory Chronic Spontaneous Urticaria: The RILECSU Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online April 23, 2025. 

Tags： JAMA Dermatol：Rilzabrutinib在抗组胺药难治性慢性自发性荨麻疹中的应用与进展