二甲双胍是全球广泛使用的口服降糖药，主要用于2型糖尿病管理。2020年一项丹麦队列研究首次提出，父亲孕前（精子发生期）使用二甲双胍可能增加子代主要先天性畸形（MCMs）风险，尤其男孩生殖器缺陷风险升高，引发临床关注。该研究推测，二甲双胍可能通过影响精子质量或表观遗传机制介导风险，但因观察性设计的潜在混杂（如家族性心代谢疾病）及样本量限制，因果关系尚未明确。本研究旨在通过独立商业保险队列复现该分析，并进一步区分二甲双胍使用与家族性心代谢因素的关联，为临床决策提供更可靠的证据支持。

研究数据来源于Merative MarketScan商业保险数据库（2003-2020年），纳入母亲-父亲关联的单胎活产妊娠（排除多胎、流产及死胎）。研究经布列根和妇女医院伦理委员会批准，因使用去标识化数据，豁免知情同意。研究采用两种设计：第一种为直接复现丹麦研究，定义父亲在末次月经（LMP）前90天至LMP期间（精子发生期）填写二甲双胍处方为暴露，采用逻辑回归估计暴露与未暴露父亲子代MCM的相对风险（RR），调整精子发生期前后降糖药使用、年份、父母年龄及母亲吸烟史；第二种设计聚焦2型糖尿病父亲，通过倾向得分重叠加权调整潜在混杂（包括年龄、BMI、糖尿病病程、心血管疾病史等），评估6种暴露对比（如二甲双胍单药vs无糖尿病治疗、二甲双胍联合治疗vs无治疗、二甲双胍vs其他降糖药、继续使用vs停用二甲双胍），以区分二甲双胍本身的独立效应与家族性心代谢因素的干扰。数据分析使用SAS 9.4完成，时间范围为2023年1月至2024年8月。

研究最终纳入780,637例妊娠，父亲平均年龄33.39岁（SD 4.70），母亲31.57岁（SD 4.24）。其中，3367例父亲在精子发生期使用二甲双胍，3763例使用胰岛素，1331例使用磺脲类，1675例使用其他降糖药（暴露组间存在重叠）。未暴露父亲的子代MCM患病率为3.79%（95%CI 3.75%-3.83%），而暴露父亲的MCM患病率为4.83%（95%CI 4.12%-5.63%，孕前）、4.87%（95%CI 4.18%-5.64%，孕期）及4.91%（95%CI 4.30%-5.58%，孕后），与未暴露组无显著差异。调整后，精子发生期使用二甲双胍的RR为1.02（95%CI 0.76-1.36），孕前及孕后使用RR分别为1.16（95%CI 0.89-1.52）和0.88-1.16，均无统计学意义。

在第二种设计中，2型糖尿病父亲的各暴露对比均未显示RR显著升高：二甲双胍单药vs无糖尿病治疗的调整RR为1.52（95%CI 0.89-2.58），单药或联合治疗vs无治疗为1.22（95%CI 0.78-1.91），与其他降糖药对比（如二甲双胍单药vs其他治疗）RR为1.18（95%CI 0.67-2.10）；继续使用vs停用二甲双胍的RR为1.06-1.37，均无显著差异。此外，研究未观察到特定生殖器缺陷的模式，仅3157例（93.8%）暴露父亲在精子发生期前后同时使用其他降糖药，提示混杂可能。

2型糖尿病父亲在精子发生期暴露于二甲双胍后子代主要先天性畸形的风险

本研究未发现父亲孕前使用二甲双胍与子代MCM的明确关联，丹麦研究的初始信号可能由家族性心代谢疾病等混杂因素驱动。尽管无法完全排除微小风险，但现有证据不支持二甲双胍增加子代先天性畸形风险。研究结果为临床决策提供了更可靠的支持，提示二甲双胍在备孕及孕期的使用无需因潜在致畸风险调整。未来需进一步扩大样本并纳入更多混杂因素（如遗传易感性），以验证结果的普适性。

原始出处：

Huybrechts KF, Straub L, Rotem RS, Bateman BT, Hernández-Díaz S. Paternal Preconception Metformin Use and Offspring Risk of Congenital Malformations. JAMA Netw Open. 2025 Jun 2;8(6):e2515002. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.15002. PMID: 40504532.

Tags： JAMA Netw Open：父亲孕前使用二甲双胍未增加子代畸形风险