引言

在与糖尿病漫长共存的征途上，每一位患者都是孤勇的战士，而对于那些在青春期就不得不披上战甲的年轻人来说，这场战斗尤为艰辛。1型糖尿病 (Type 1 Diabetes, T1D) 是一种自身免疫性疾病，身体的免疫系统错误地攻击并摧毁了胰腺中负责生产胰岛素的β细胞，导致患者必须终身依赖外源性胰岛素来维持生命。然而，胰岛素治疗这把“双刃剑”在控制血糖的同时，也常常伴随着体重增加和低血糖风险，而青春期荷尔蒙的剧烈波动更是让血糖管理难上加难。

近日，国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》发表了一项名为“Adjunct-to-insulin therapy using SGLT2 inhibitors in youth with type 1 diabetes: a randomized controlled trial”（使用SGLT2抑制剂作为胰岛素辅助疗法治疗青少年1型糖尿病的随机对照试验）的研究，为这个棘手的领域投下了一束耀眼的光芒。这项名为ATTEMPT的临床试验，系统地评估了一种新型降糖药——SGLT2抑制剂 (SGLT2 inhibitors) 在青少年T1D患者中的应用效果与安全性。它不仅有望改善血糖控制，更重要的是，可能为一颗“定时炸弹”——糖尿病肾病，提前拆除了引信。让我们一同深入这项研究的细节，看看它究竟为年轻的T1D患者带来了怎样革命性的变革。

青春的风暴：青少年1型糖尿病面临的“双重困境”

要理解这项研究的重大意义，我们必须先走进青少年T1D患者所面临的真实世界。他们的困境，远不止每天扎针、测血糖那么简单。

困境一：失控的血糖过山车

青春期是身体和心理巨变的时期。生长激素、性激素等多种荷尔蒙的“疯狂派对”，会严重干扰胰岛素的正常工作，导致“胰岛素抵抗”现象加剧。这意味着，即便是同样剂量的胰岛素，在青春期的作用效果也会大打折扣。因此，超过70%的青少年T1D患者血糖控制不佳，他们的糖化血红蛋白 (HbA1c)——这个反映过去2-3个月平均血糖水平的关键指标——长期处于高位。这就像坐在一辆持续超速的过山车上，不仅有高血糖带来的长期组织损伤风险，还有因使用大剂量胰岛素而随时可能发生的低血糖“坠崖”危险。同时，胰岛素作为一种合成激素，其高剂量使用往往伴随着体重的增加，甚至引发超重和肥胖，这又进一步加剧了胰岛素抵抗，形成恶性循环。

困境二：沉默的肾脏“过劳”

在高血糖的长期浸泡下，身体的各个器官都在承受着巨大的压力，其中，肾脏是首当其冲的“受害者”。肾脏由数百万个微小的过滤器——肾小球 (glomeruli) 组成，它们夜以继日地工作，过滤血液中的废物。在高血糖环境下，这些肾小球会进入一种“超速运转”的状态，即肾小球高滤过 (glomerular hyperfiltration)。这可以理解为肾脏为了清除血液中过多的糖分而被迫“加班加点”，导致肾小球滤过率 (Glomerular Filtration Rate, GFR) 异常升高。

起初，这种“高滤过”状态是沉默的，没有任何症状，甚至在常规体检中也难以发现。然而，这正是糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）——这一导致终末期肾衰竭主要原因的早期信号。就像一台长期超负荷运转的发动机，肾小球在高压下会逐渐损伤、硬化，最终走向衰竭。在青少年时期出现的肾小球高滤过，预示着未来发生严重肾脏并发症的风险显著增加。因此，如何能早期干预，让“过劳”的肾脏“冷静”下来，是T1D长期管理中一个极为重要却又充满挑战的课题。

面对血糖与肾脏的“双重困境”，传统的胰岛素疗法似乎已独木难支。研究人员迫切需要一种新的武器，它既能独立于胰岛素之外帮助降糖，又能直接为肾脏“减负”。SGLT2抑制剂，就这样走进了研究人员的视野。

“跨界”奇兵：SGLT2抑制剂的巧妙工作原理

SGLT2抑制剂最初是为2型糖尿病 (Type 2 Diabetes, T2D) 患者开发的。它的作用机制非常巧妙，完全绕开了胰岛素这条传统路径。

在正常情况下，当血液流经肾脏时，肾小球会将血液中的葡萄糖滤出。但身体为了节约能量，会通过肾小管上的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (Sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)，将这些葡萄糖几乎100%地重新吸收回血液中。SGLT2就像一个尽忠职守的“葡萄糖回收工”。

而SGLT2抑制剂的作用，就是抑制这位“回收工”的工作。它让SGLT2“罢工”，使得大部分本应被重吸收的葡萄糖无法回到血液，只能随着尿液排出体外。这相当于在肾脏上开了一个“排糖阀门”，每天能将约70克的多余糖分直接“倒掉”。这种独特的机制带来了几个显而易见的好处：不依赖胰岛素降糖、降低低血糖风险、减轻体重、以及保护肾脏。通过排糖排水，它可以降低肾小球内部的压力，从而缓解“高滤过”状态，这在大量T2D患者的研究中已被证实。

正是看到了SGLT2抑制剂在T2D治疗中展现出的巨大潜力，研究人员开始思考：这个“跨界”奇兵，能否在青少年T1D这个更具挑战性的战场上，同样建功立业呢？ATTEMPT试验，就是为了回答这个问题而精心设计的。

ATTEMPT试验：一场为年轻人量身定制的严谨求证之旅

ATTEMPT试验的严谨性确保了结论的可靠性。让我们来看看这场试验是如何进行的。

1. 参与者是谁？
研究共招募了98名青少年T1D患者，并将他们随机分配到两个组：达格列净 (dapagliflozin, 一种SGLT2抑制剂) 5毫克治疗组（49人）和安慰剂组（49人）。这些参与者的平均年龄为16岁，平均患病时间为7.3年，超过70%的参与者使用胰岛素泵。两组参与者在年龄、性别、病程、体重指数(BMI)、血糖水平、胰岛素用量等所有基线特征上都非常相似，没有显著差异。这就像两支实力相当的队伍，为后续的公平比较奠定了坚实的基础。

2. 试验如何进行？
试验采用了双盲 (double-blind)、安慰剂对照 (placebo-controlled) 的设计，这是临床试验的“金标准”。这意味着无论是参与者本人，还是负责治疗和评估的研究人员，都不知道每个参与者具体服用的是药物还是安慰剂。整个试验为期22周，包括4周的准备期、16周的治疗期和2周的随访期。

3. 安全措施有多到位？
SGLT2抑制剂在T1D中的应用，有一个必须正视的风险——糖尿病酮症酸中毒 (Diabetic Ketoacidosis, DKA)。ATTEMPT试验将安全放在了首位，实施了一套严格的DKA风险规避策略。所有参与者都接受了关于酮体监测的强化教育，并配备了血酮监测仪和试纸，被教导根据预设的“STOP DKA”方案进行干预。这种主动、前置的安全设计，是整个试验能够顺利进行的关键保障。

肾脏的“冷却剂”：达格列净显著缓解高滤过状态

试验的首要目标（主要终点），是观察达格列净对肾功能的直接影响，即测量的肾小球滤过率 (measured Glomerular Filtration Rate, mGFR) 的变化。研究人员采用了精准的“金标准”方法——碘海醇清除率法来测量mGFR。

经过16周的治疗，与安慰剂组相比，达格列净组的mGFR平均降低了8.8 ml/min/1.73 m² (95% CI 为-12.7至-4.8, P < 0.0001)。

这个“降低”非但不是坏事，反而是一个极好的信号！它意味着肾小球内部的压力得到了有效缓解，过度劳累的肾脏终于得以“喘息”。

更有趣的发现是，这种“冷却”效果是“靶向”的，基线mGFR越高的参与者，在服用达格列净后mGFR的下降幅度也越大 (r = -0.58, P < 0.0001)。对于基线mGFR高于正常值2个标准差的极端高滤过者，他们的平均mGFR从135.2下降到102.4 ml/min/1.73 m²，降幅更是高达32.8 ml/min/1.73 m²！

为了验证这是否为一种可逆的功能性调节，研究人员在停药2周后再次检测了估算的肾小球滤过率 (estimated GFR, eGFR)。结果显示，达格列净组的eGFR水平完全恢复到了基线水平，与安慰剂组没有差别 (P = 0.963)。这有力地证明了达格列净对肾脏的调节是良性的、功能性的，是真正的“减负”而非“伤害”。

甜蜜的胜利：血糖控制实现重大突破

在为肾脏“减负”的同时，达格列净在它的“本职工作”——降糖方面，也交出了一份堪称惊艳的答卷。

糖化血红蛋白 (HbA1c) 显著下降：与安慰剂组相比，达格列净组的HbA1c水平平均降低了0.47% (P < 0.0001)。对于那些基线HbA1c最高（≥8.0%）的参与者，获益最大，HbA1c平均下降了0.73%。

“优良血糖时间”大幅延长：通过连续血糖监测 (CGM) 数据发现，与安慰剂组相比，达格列净组的目标范围内时间 (Time in Range, TIR) 平均增加了9.0% (P = 0.001)。这意味着每天多了超过2个小时的“好血糖”时光。更重要的是，这种改善来自于高血糖时间的减少，而低血糖时间并未增加。

意外的“惊喜”：体重与胰岛素剂量的变化

除了肾脏保护和血糖改善这两大核心成果，ATTEMPT试验还带来了一些额外的“惊喜”。

1. 体重的显著减轻
与安慰剂组相比，达格列净组的参与者平均体重减轻了2.8公斤 (P < 0.0001)，体重指数 (BMI) 平均降低了1.2 kg/m²。对于正处于发育期、深受胰岛素增重效应困扰的年轻人来说，这无疑是一个巨大的福音。

2. 胰岛素总剂量无显著变化
尽管血糖控制得到了显著改善，但达格列净组的总日胰岛素剂量与安慰剂组相比，并没有显著差异 (P = 0.603)。这说明达格列净带来的获益是其自身独立药理作用的结果。这一发现也提示，在青少年T1D患者中，维持相对稳定的胰岛素剂量，同时联用SGLT2抑制剂，可能是一条更安全、有效的“协同作战”路径。

走在安全性的钢丝上：ATTEMPT试验的风险控制答卷

任何新疗法的引入，有效性固然重要，但安全性永远是第一位的。ATTEMPT试验在安全性方面的数据，也给出了令人安心的答案。

整个试验期间，达格列净组仅发生了一例确诊的DKA事件，被界定为“轻度DKA”。考虑到SGLT2抑制剂在T1D中的固有风险，这是一个非常低的发生率（治疗组发生率为2.0%）。这充分证明，在配备了完善的酮体监测和风险干预教育后，SGLT2抑制剂在青少年T1D患者中的使用是相对安全的。

在SGLT2抑制剂的其他常见不良事件方面，试验结果同样令人放心：泌尿生殖道感染、低血糖的发生率在两组间均无统计学差异。总体不良事件发生率也十分接近。

开启新篇章：ATTEMPT研究的深远启示

ATTEMPT试验的成功，绝不仅仅是验证了一种药物的有效性和安全性，它为青少年1型糖尿病的临床管理和未来研究，开启了一个充满希望的新篇章。

1. 一种全新的治疗范式
这项研究证实，SGLT2抑制剂与胰岛素联用，可以在不增加低血糖和体重的前提下，同时实现改善血糖控制和保护早期肾功能两大目标。它标志着青少年T1D的治疗，正从单一依赖胰岛素的“独角戏”，走向多机制、多靶点协同作用的“交响乐”时代。

2. 早期识别和干预的窗口
ATTEMPT试验清晰地展示了肾小球高滤过是SGLT2抑制剂发挥肾脏保护作用的关键靶点。这提示我们，在临床实践中，应该更积极地去筛查和识别那些存在高滤过风险的青少年，将糖尿病肾病的风险扼杀在摇篮之中。

3. “知识就是力量”：风险教育的价值
试验的成功，离不开那套“STOP DKA”风险管理方案。这再次强调了患者教育在T1D管理中的核心地位。未来的临床应用中，必须同步提供系统、实用、可操作的酮体监测培训和风险应对策略，为SGLT2抑制剂在T1D人群中的广泛、安全使用铺平道路。

诚然，ATTEMPT试验也有其局限性，例如16周的治疗时间相对较短，但无论如何，它已经迈出了至关重要的一步。它用严谨的数据告诉我们：面对青春期1型糖尿病这座看似难以逾越的高山，我们并非束手无策。通过巧妙的科学设计和以患者安全为核心的策略，我们可以为这些年轻的战士们提供更强大的武器，帮助他们卸下肾脏与血糖的双重枷锁，让他们在与糖尿病共存的人生旅途上，走得更稳、更远，更自由地去拥抱属于他们的灿烂未来。这，正是医学研究最动人的力量所在。

参考文献

Mahmud FH, Bjornstad P, Clarson C, Clarke A, Anthony SJ, Curtis J, Elia YT, McArthur L, Mertens L, Moineddin R, Kirsch S, Coles N, Maione M, Furman M, Babalola F, Tommerdahl KL, Harrington J, Riddell MC, Prasad P, Huang L, Heerspink HJL, Cherney DZI. Adjunct-to-insulin therapy using SGLT2 inhibitors in youth with type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Nat Med. 2025 Jun 6. doi: 10.1038/s41591-025-03723-6. Epub ahead of print. PMID: 40481206.

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