Highlight

• 本研究为法国全国性病例对照研究，首次明确发现使用含75微克剂量的孕激素“地索孕酮”（desogestrel）口服避孕药超过五年，与颅内脑膜瘤手术风险轻度增加相关，长时间连续使用风险更高。

• 与此同时，含左炔诺孕酮（levonorgestrel）（单用或与雌激素联合使用）的口服避孕药使用者未发现脑膜瘤风险增加。

• 风险明显与连续使用时长及既往使用高风险孕激素相关，停药一年后风险可恢复至基线水平，提示停药管理对预防脑膜瘤发展可能具有重要意义。

研究背景及内容简介

脑膜瘤是颅内最常见的肿瘤之一，多数良性但可导致严重神经功能障碍，患者时常需要手术治疗。女性发病率明显高于男性，提示女性激素可能在其发生发展中发挥作用。既往多项流行病学研究发现多种孕激素，特别是高剂量或长时间使用的孕激素，如环丙孕酮（cyproterone acetate）、美托孕酮（medroxyprogesterone acetate）等，与脑膜瘤风险显著相关。但目前口服避孕药中常用的两类孕激素——地索孕酮和左炔诺孕酮的风险尚不明确，尤其缺乏对连续使用时间、剂量及联合用药对脑膜瘤发病风险影响的细致分析。

法国EPI-PHARE科研团队在权威期刊《The BMJ》上发表了题为“Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study”的文章，旨在利用法国国家健康数据系统（Système National des Données de Santé, SNDS），通过病例对照设计，探讨含地索孕酮或左炔诺孕酮的口服避孕药与颅内脑膜瘤手术风险之间的关联，为临床药物安全性提供重要循证依据。

研究背景分析

脑膜瘤多为非恶性肿瘤，但位置特殊，肿瘤大小及数目对患者功能状态影响大，常需手术或放射治疗。在女性人群中，脑膜瘤发生率显著高于男性，特别是在35-44岁年龄段女性，其女性:男性比例超过3:1。疾病的性别及年龄分布特征提示激素因素的参与。多种孕激素使用与脑膜瘤风险的相关性已被证实，特别是高剂量孕激素药物，如环丙孕酮、美托孕酮、氯马孕酮（chlormadinone acetate）等，长期使用者脑膜瘤风险显著升高。

然而，90%在欧洲销售的孕激素类单一避孕药中使用的是地索孕酮，而左炔诺孕酮则广泛用于联合口服避孕药及紧急避孕药。此前流行病学研究未能细分不同孕激素亚型的风险，且未充分考虑连续使用时长。临床实践中，孕激素避孕药尤其是地索孕酮类产品因其较低的心血管风险被广泛推广且在多个国家实现非处方销售，对于其潜在脑膜瘤风险的科学评估亟需明确。

研究方法

本研究采用病例对照设计，纳入2020至2023年期间法国境内所有因颅内脑膜瘤接受手术治疗的女性患者（8391例），作为病例组。每位病例基于出生年份及居住区域匹配10名无脑膜瘤患者（83910例）作为对照组。数据来源为法国国家医疗保险数据库（SNDS），该数据库包含99%以上法国居民的医疗服务报销信息，能够追踪药物发放和医疗诊治全过程。

药物暴露定义依照世界卫生组织ATC分类，选取单剂量地索孕酮75 µg片剂，以及30 µg左炔诺孕酮单一避孕药及含不同剂量左炔诺孕酮与雌激素复合的口服避孕药。用药暴露根据最近一年有无处方发放（短期使用）以及1年以上连续用药（按逐年分层至≥7年）进行划分。排除因妊娠可能影响激素暴露和诊疗选择的女性，严格控制潜在混杂因素，采用条件Logistic回归估计脑膜瘤风险比（OR）。研究还专门调整了高风险孕激素（周知增加脑膜瘤风险的六种孕激素）既往及同时使用，评估了肥胖及子宫内膜异位症等共病因素，对铜宫内节育器使用者作为负对照组验证结果的特异性。

主要研究结果

共纳入92301名女性，病例平均年龄59.7岁，对照组年龄匹配一致。病例组中，3.4%（287人）使用过地索孕酮75 µg，0.2%（17人）使用左炔诺孕酮30 µg，1.9%（157人）使用含左炔诺孕酮和雌激素的复合口服避孕药。

结果发现，短期使用地索孕酮（<1年）与脑膜瘤风险无显著关联（OR 1.02，95% CI 0.77-1.34），但连续使用超过一年则风险升高（OR 1.32，1.14-1.53），尤其是5年以上使用，风险显著增加（≥5年OR 1.70，1.39-2.08；5-7年OR 1.51，1.17-1.94；≥7年OR 2.09，1.51-2.90）。风险在颅底中及前部脑膜瘤发病者更高，且曾使用其他高风险孕激素者风险进一步加大（OR 3.30，2.64-4.11）。停用地索孕酮超过一年后风险恢复到基线水平。

左炔诺孕酮单独或与雌激素联合使用未显示脑膜瘤风险升高（OR分别为1.44，0.87-2.40及0.92，0.77-1.09）。肥胖和子宫内膜异位症分别独立增加脑膜瘤风险。

脑膜瘤多为良性（89.8%），且多发性及位于颅底的脑膜瘤患者中，地索孕酮使用相关风险明显。

研究还估计了因地索孕酮导致的脑膜瘤发病归因比例约为0.7%，计算显示需约67300名女性持续使用地索孕酮口服避孕药才能导致一例需手术脑膜瘤，使用超过5年的需数目可降至17331。

脑膜瘤患者流程图

Tags： BMJ：含孕激素去氧孕烯或左炔诺孕酮的口服避孕药与颅内脑膜瘤风险：全国病例对照研究