N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰在无数生物过程中起着关键作用。YTH结构域家族蛋白YTHDF2被认为是m⁶A的“阅读”蛋白，主要与促进RNA降解的典型功能有关。然而，YTHDF2发挥的复杂的非衰变调节机制仍然是个谜。

2025年6月5日，重庆医科大学易萍、美国加州大学欧文分校Jianhua Yu、美国希望之城国家医疗中心Shoubao Ma共同通讯Molecular Cell在线发表题为“The RNA-stability-independent role of the RNA m6A reader YTHDF2 in promoting protein translation to confer tumor chemotherapy resistance”的研究论文，该研究证明YTHDF2与真核翻译起始因子eIF3F和RNA解旋酶DDX1形成明显的相互作用，从而增强肿瘤细胞中的蛋白质合成。

YTHDF2不是促进RNA降解，而是促进编码微管相关蛋白的m⁶A修饰mRNA的翻译，这驱动了癌症的进展，并降低了癌症细胞对紫杉醇（一种常用的化疗药物）的化学敏感性。值得注意的是，通过虚拟筛选，鉴定出了一种YTHDF2特异性小分子抑制剂。使用该抑制剂对YTHDF2进行治疗靶向，可有效抑制肿瘤细胞中的蛋白质翻译，逆转紫杉醇耐药性。

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰表现为RNA上的动态和可逆的表观遗传改变。这一过程受到甲基转移酶复合物的复杂调节，该复合物由METTL3/14和WTAP以及FTO和ALKBH5等脱甲基转移酶组成，共同参与了多种生理和病理学操作。作为补充，一组RNA结合蛋白充当m⁶A“受体”，识别m⁶A修饰的RNA并控制其加工、剪接、降解和翻译YTH结构域家族蛋白，特别是YTHDF1-3，成为广泛研究的m⁶A受体。YTHDF1通过与翻译起始因子的协同作用增强mRNA翻译，而YTHDF2通过利用CCR4-NOT死烯基酶或RNase P/MRP复合物促进mRNA降解。YTHDF3以其独特的作用，通过分别与YTHDF1和YTHDF2协调来简化翻译和降解。

相比之下，某些研究揭示了YTHDF2在增强m⁶A修饰的mRNAs在胶质母细胞瘤干细胞和乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌进展等环境中的稳定性方面的作用，从而挑战了其传统的降解中心功能。值得注意的是，YTHDF2已被确定参与热休克反应期间的翻译调节，这意味着它在指导RNA命运方面具有复杂和上下文敏感的作用。然而，YTHDF2在不促进降解的情况下影响mRNA调控的确切机制仍然知之甚少。

机理模式图（图源自Molecular Cell）

卵巢癌（OC）是最致命的妇科恶性肿瘤，是女性癌症致死率的第五大主要催化剂。缺乏针对晚期 OC 的有效治疗干预措施，使5年总生存率保持在 30% 左右。OC的主流治疗模式包括肿瘤减瘤手术，然后是紫杉醇联合化疗。然而，普遍存在的耐药性问题导致肿瘤复发和随后的治疗失败。这一情况凸显了确定关键治疗靶点以解决OC和克服化疗耐药性的紧迫性。

在这项研究中，研究人员证明抑制YTHDF2会阻碍OC的进展，并增强OC细胞对紫杉醇的敏感性，紫杉醇是一种微管靶向药物。从机制上讲，YTHDF2与RNA解旋酶DEAD box 1（DDX1）和真核翻译起始因子eIF3F相互作用，促进编码微管相关蛋白的m⁶A修饰RNA的翻译。此外，利用虚拟筛选，发现了一种小分子抑制剂，可以选择性靶向YTHDF2并抑制蛋白质翻译。这种YTHDF2拮抗剂显著延迟OC进展，提高化学敏感性，并且当与紫杉醇配对时，放大癌症治疗的治疗结果。

参考信息：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00454-X

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