阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能衰退为特征的神经退行性疾病，其发病机制涉及遗传、年龄和环境因素的复杂相互作用。尽管衰老和遗传易感性是AD的主要风险因素，但慢性压力作为一种可调控的环境因素，可能通过加速衰老和促进病理进程影响AD的发展。然而，慢性压力如何在遗传易感性背景下加剧AD病理和认知缺陷的具体机制尚不明确。此外，以往研究中使用混合遗传背景的AD小鼠模型（如5xFAD小鼠）存在表型不一致的问题，尤其是认知行为结果的变异性较大。因此，本研究采用纯合C57BL/6 J背景的5xFAD小鼠，系统评估了年龄依赖性认知表型、代谢变化以及慢性社会隔离-不可预测压力对年轻小鼠认知和Aβ病理的影响。

研究团队通过多种行为学测试（包括Y迷宫自发交替测试、新物体识别测试和三室社交测试）评估了不同年龄5xFAD小鼠的认知功能。这些测试分别针对空间工作记忆、物体识别记忆和社交记忆等认知领域，且均避免了外部压力干扰。此外，团队利用全脑免疫荧光染色和光片显微镜三维成像技术，量化了Aβ斑块在不同脑区的分布和积累。代谢特征则通过自动化笼内监测系统（HC-CLAMS）记录小鼠的摄食、饮水、能量消耗和活动水平。为了探究慢性压力的影响，年轻（3-4月龄）的5xFAD小鼠和野生型对照小鼠被随机分为对照组和压力组，后者接受10天的社会隔离联合不可预测压力（如束缚、湿垫料、足底电击等），随后进行行为学测试和脑组织病理分析。

结果显示，纯合背景的5xFAD小鼠在3-6月龄时认知功能正常，但到8-9月龄时表现出显著的空间工作记忆、物体识别记忆和社交记忆缺陷。全脑成像分析发现，Aβ斑块在4月龄时已出现在皮层、海马和内嗅皮层，到8月龄时进一步扩散至下丘脑、脑桥和延髓等区域。代谢方面，11月龄的5xFAD小鼠体重减轻，能量消耗和活动水平增加，提示代谢紊乱可能与Aβ病理进展相关。在慢性压力实验中，年轻5xFAD小鼠表现出对压力的特殊易感性：压力暴露后，其空间工作记忆和长期物体识别记忆显著受损，而野生型小鼠未受影响。病理分析进一步揭示，压力加剧了5xFAD小鼠内嗅皮层（尤其是外侧区）、海马齿状回和前额叶皮层的Aβ沉积，且这些效应存在性别差异。例如，雌性小鼠在内嗅皮层内侧区和海马CA1区的Aβ积累更显著，而雄性小鼠仅在海马CA3区表现出压力诱导的病理加重。

综上所述，本研究明确了纯合C57BL/6 J背景的5xFAD小鼠认知表型的年龄依赖性进展，并揭示了慢性压力通过加剧Aβ病理和特定脑区功能障碍，加速遗传易感个体的认知衰退。这些发现强调了压力管理在AD预防中的潜在重要性，并为理解遗传、衰老和压力三者的交互作用提供了实验依据。未来研究可针对压力相关神经内分泌通路（如HPA轴）设计干预措施，以延缓AD病理进程。

原始出处：

Lei, Y., Nougaisse, J., Malek, M. et al. Chronic social isolation-unpredictable stress induces early-onset cognitive deficits and exacerbates Aβ accumulation in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry (2025).

Tags： Molecular Psychiatry：慢性社会隔离-不可预测压力诱导5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型早期认知缺陷并加剧Aβ积累