食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种常见的侵袭性癌症，对免疫治疗的反应有限。高迁移率蛋白A1（HMGA1）是一种染色质重塑蛋白，在肿瘤进展中起关键作用，但其对ESCC抗肿瘤免疫的影响仍不清楚。

2025年6月2日，河南大学生命科学学院许志祥、Jian Yongping、浙江大学医学院崔儒涛共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“High mobility group A1 (HMGA1) promotes esophageal squamous cell carcinoma progression by inhibiting STING-mediated anti-tumor immunity”的研究论文。研究表明HMGA1抑制干扰素基因的刺激物（STING），抑制I型干扰素分泌，下调干扰素刺激的基因，并损害肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）募集。

HMGA1通过与共激活因子CBP/p300竞争结合CREB来抑制STING转录。来自具有HMGA1和STING表达改变的转基因小鼠模型的ESCC表现出不同的TIL水平和对STING激动剂的敏感性。此外，研究设计合成了一系列HMGA1抑制剂，包括一种基于苝的纳米颗粒PDIC-DPC，可有效抑制HMGA1并增强TIL浸润。综上所述，研究结果将HMGA1确定为ESCC中的关键免疫检查点，并表明靶向HMGA1可以改善免疫治疗结果。

食管癌（ESCA）包括食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一。ESCC患者在诊断时通常表现为晚期疾病，导致通常预后不良。尽管针对各种癌症的靶向治疗和免疫治疗取得了重大进展，但这些治疗ESCA的进展相对较慢。在过去十年中，只有两种针对晚期EAC的靶向疗法出现，而ESCC靶向治疗的进展微乎其微。虽然与EAC相比，ESCC可能更适合基于免疫的疗法，目前免疫检查点抑制剂的有效性仍无定论。这些药物正在临床试验中对ESCC的各个阶段进行测试，但仍有待明确结果。因此，确定新的免疫治疗靶点和策略对于改善ESCC患者的预后至关重要。

高迁移率蛋白A1（HMGA1）是一种结构转录因子，在染色质重塑中起关键作用。它与DNA小沟中富含AT的区域结合，诱导DNA弯曲，从而促进转录因子的结合并调节基因表达。这种对染色质动力学的参与使HMGA1能够参与各种细胞功能和过程。值得注意的是，HMGA1通常在癌细胞中过表达，并且与多种癌症类型的不良预后有关。

干扰素基因刺激因子（STING）是先天免疫反应的关键组成部分，也是癌症免疫治疗的有前途的靶点。STING由环状GMP-AMP合酶（cGAS）激活，该合酶可检测来自病原体或受损宿主细胞的双链DNA。识别后，cGAS产生第二个信使cGAMP，它激活STING并促进其从内质网转位到高尔基体。然后，激活的STING通过磷酸化募集并激活TANK结合激酶1（TBK1）。这进而导致干扰素调节因子3（IRF3）的募集，而IRF3被STING和TBK磷酸化。磷酸化的IRF3二聚化并进入细胞核，从而驱动I型干扰素（T1IFNs）和干扰素刺激基因（ISGs）的转录。干扰素（IFN）的分泌和ISGs的表达增强了CD8+ T细胞的活化和募集，从而启动和促进抗肿瘤免疫。研究表明，STING激活可传播癌症免疫周期，重塑肿瘤微环境，最终有助于肿瘤细胞的清除，这使得STING激动剂成为一种有前景的癌症治疗策略。尽管如此，它们对某些患者的疗效可能有限。

在这项工作中，研究者表明HMGA1的耗竭导致先天免疫信号因子和cGAS/STING通路中几个关键成分的上调。HMGA1干扰增加STING的转录，增强IFN的分泌，刺激ISGs的表达，从而促进肿瘤微环境中的T细胞浸润。这种效应在免疫缺陷小鼠中被抵消，突出了免疫系统在此过程中的作用。值得注意的是，在ESCC模型中，特别是Hmga1flox/floxK14 （HMGA1条条性敲除）和Hmga1KI/KIK14 （HMGA1条条性敲入）小鼠中，STING激动剂治疗表明，HMGA1过表达使肿瘤对这些激动剂的反应性降低。这表明HMGA1高表达的食管鳞状细胞癌可能对STING激动剂治疗耐药。此外，基于HMGA1的结合口袋，研究合成了一种HMGA1特异性抑制剂PDIC-DPC并进行了表征。该苝基纳米粒不仅抑制食管鳞癌细胞和原位食管鳞癌的肺转移，而且通过抑制HMGA1的表达增强T淋巴细胞浸润。综上所述，研究结果为食管鳞癌提供了一种治疗策略，包括抑制HMGA1上调STING并改善肿瘤微环境中的免疫细胞浸润。

图1合成HMGA1抑制剂PDIC-DPC并鉴定其促进食管鳞癌及其转移灶中T淋巴细胞浸润的作用（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60221-6

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