阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnoea，OSA）是一种常见慢性疾病，表现为睡眠期间上气道反复塌陷和阻塞，导致间歇性低氧血症、睡眠结构紊乱及多系统功能障碍。流行病学调查显示，OSA在成年人群中的患病率高达9%~38%，严重威胁公众健康。肥胖是OSA最主要的危险因素，但临床观察表明，即使在体重指数（BMI）相似的人群中，OSA患病风险仍存在显著差异，提示遗传易感性在OSA发病中发挥重要作用，并可能通过复杂机制影响心血管代谢疾病发生。

多基因风险评分（Polygenic Score，PGS）可整合全基因组水平的多个变异位点，定量评估个体罹患某种表型或疾病的遗传风险。近年来，随着大规模遗传队列及表型数据库的不断建立，为基于PGS方法研究OSA遗传机制及其与其他疾病间关系提供了新契机，尤其有助于区分肥胖相关遗传风险与OSA特异性遗传因素。本研究基于多种大型人群资源，开发并评估了BMI调整前后OSA多基因风险评分，系统探讨其与心血管代谢性疾病的关联特征及潜在性别差异。

本研究纳入超过120万例受试者，数据来源包括Million Veteran Program、FinnGen、TOPMed、All of Us（AoU）、Geisinger MyCode、MGB Biobank和Human Phenotype Project等多种族、多中心大型人群遗传数据库。研究分别构建了未调整BMI影响的OSA-PGS（BMIunadjOSA-PGS）及调整BMI影响后的OSA-PGS（BMIadjOSA-PGS），并系统分析两类PGS在OSA及其相关心血管代谢疾病中的表现。

结果显示，OSA PGS每升高1个标准差，OSA风险比（OR）介于1.38~2.75之间，提示OSA存在显著遗传易感性。进一步分析发现，BMIadjOSA-PGS与BMIunadjOSA-PGS在心血管疾病相关表型中的关联既有共性亦存在差异。具体而言，BMIunadjOSA-PGS与2型糖尿病、心力衰竭及冠心病存在显著关联，而BMIadjOSA-PGS则不具相关性。两类PGS均与高血压及脑卒中密切相关。

性别分层分析进一步揭示了重要差异：BMIadjOSA-PGS与高血压的关联主要由女性驱动（OR=1.1，P=0.002），而男性中该关联不显著（OR=1.01，P=0.2）。此外，两类PGS均与体脂分布相关，且存在性别特异性模式。这提示性别相关的脂肪分布可能部分解释不同性别间OSA患病风险及相关心血管代谢疾病发生率差异。

本研究的重要意义在于首次从大规模遗传数据层面，明确了OSA遗传风险的多维构成特点。结果证实，OSA遗传易感性既与肥胖密切相关，也存在独立于肥胖的遗传机制。其中BMIadjOSA-PGS所代表的纯粹OSA遗传风险，与高血压和脑卒中密切相关，提示OSA可能通过非肥胖相关机制促进心血管病变。此外，发现OSA遗传风险在性别、体脂分布及心血管代谢表型中的不同表现形式，为理解OSA复杂病理机制及实施个体化风险预测提供了新视角。

值得注意的是，本研究所采用的多中心、多种族大样本遗传数据，极大提高了PGS模型的适用性与稳定性，为不同人群OSA及心血管代谢性疾病遗传学研究奠定了坚实基础。未来可在此基础上，结合表观遗传、多组学及功能基因组学技术，深入解析OSA相关基因位点功能特性及其作用通路，为探索新型靶向防治策略提供依据。

综上所述，本研究利用多基因风险评分技术，系统揭示了阻塞性睡眠呼吸暂停的遗传结构特点及其与心血管疾病的潜在遗传联系，证实了OSA独立于肥胖的遗传通路及性别特异性遗传机制。该研究成果对推动OSA及其并发心血管疾病的精准预测、分层防控及个体化治疗具有重要参考价值。

参考文献：

Kurniansyah N, Strausz SJ, Chittoor G, Gupta S, Justice AE, Hrytsenko Y, Keenan BT, Cade BE, Spitzer BW, Wang H, Huffman J, Moll MR, Haring B, Jung SY, Raffield LM, Kaplan R, Rotter JI, Rich SS, Gharib SA, Bartz TM, Liu PY, Chen H, Fornage M, Hou L, Levy D, Morrison AC, Ochs-Balcom HM, Psaty BM, Wilson PWF, Cho K, Pack AI, Ollila HM, Redline S, Gottlieb DJ, Sofer T; FinnGen; Trans-Omics in Precision Medicine Consortium; VA Million Veteran Program. Polygenic scores for obstructive sleep apnoea reveal pathways contributing to cardiovascular disease. EBioMedicine. 2025 Jun 4;117:105790. doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105790. Epub ahead of print. PMID: 40472801.

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