视网膜新生血管是缺血性视网膜病变的主要病理特征，最终导致视力丧失甚至失明。激光光凝术和玻璃体内注射抗血管内皮生长因子A药物等现有治疗方法，存在侵入性、昂贵且疗效差等特点。因此，迫切需要探索优化疗法，以提高治疗效果。

2025年5月22日，中山大学陈燕铭、帅心涛、肖泽聪共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Endothelia-targeting eye drops deliver a STING inhibitor to effectively reduce retinal neovascularization in ischemic retinopathy”的研究论文。该团队已有研究报道干扰素刺激因子基因（STING）的异常上调与视网膜血管疾病密切相关，并且在视网膜病变的视网膜内皮细胞中高度富集。

因此，作者评估了内皮STING是否影响视网膜新生血管形成，构建了载有C-176（I/T-C-NP）的iRGD和TAT修饰纳米粒（NPs），能够穿透角膜并靶向视网膜内皮细胞。将I/T-C-NP滴眼液涂抹在氧诱导的视网膜病变小鼠的眼睛上，可以减弱STING通路的激活，有效减少了视网膜新血管形成和血管扭曲，抑制星形胶质细胞的活化，并提高了周细胞覆盖率。结果表明，I/T-C-NP滴眼液是治疗视网膜新生血管形成的潜在解决方案。

视网膜新生血管是缺血性视网膜疾病的典型特征，如增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）和早产儿视网膜病变（ROP），可导致玻璃体出血甚至视网膜脱离。PDR和ROP已分别成为成人和早产儿失明的主要原因。然而，目前对PDR和ROP的治疗仍然有限，如全视网膜激光光凝术和玻璃体内注射抗血管内皮生长因子A（VEGFA）通常伴有许多副作用，包括大量患者的眼底出血、视力丧失和反应迟钝。此外，这些治疗是侵入性的，且价格昂贵，需要经验丰富的眼科医生来进行操作，给全球患者和医疗保健系统造成了巨大的经济负担。因此，迫切需要探索抑制缺血性视网膜疾病新生血管形成的最佳治疗方法。

干扰素基因刺激因子（STING）通路是先天免疫反应的关键元件。环状GMP-AMP合酶（cGAS）可检测胞质溶胶中双链DNA的异常积累，然后刺激STING的激活。STING从内质网转位到高尔基体，募集并磷酸化TANK结合激酶1（TBK1），然后激活IFN调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB），诱导下游炎症因子的转录。近期研究表明，STING激活是适应性炎症和疾病（包括肥胖、酒精性肝病和癌症）的关键病理因素。

 图1 OIR模型中敲除内皮Sting抑制视网膜新生血管形成（摘自Biomaterials）

越来越多的证据表明，STING信号转导与血管疾病之间存在密切关系。2014年，有学者报道了一种名为STING相关血管病变的自身炎症性疾病，发病于婴儿期，由于STING1基因突变，出现白细胞破碎性血管炎和真皮小血管血管病。STING在糖尿病视网膜病变患者和小鼠的视网膜内皮富集，敲除Sting抑制内皮细胞衰老。近期研究表明，STING mRNA在增殖性纤维血管膜（FVM）的内皮细胞（EC）中富集，这是PDR的标志。在氧诱导视网膜病变（OIR）模型和正常小鼠视网膜中，内皮细胞的Sting表达水平仅次于小胶质细胞。此外，促血管生成因子Vegfa和血管生成素2与OIR小鼠视网膜内皮细胞中的Sting1呈正相关。上述结果表明，靶向STING信号对缺血性视网膜病变具有潜在治疗效果。

就非侵入性、便利性和价格而言，滴眼液优于其他眼部治疗方法。然而，角膜上皮细胞等屏障的存在以及从角膜到视网膜的长距离极大地限制了滴眼液在治疗眼底疾病中的应用。为解决该问题，已利用纳米技术提高渗透性、靶向递送和治疗效果。生物靶向肽具有高亲和力和特异性，能够选择性地结合特定组织。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（iRGD）能够被募集到血管生成ECs表面的αvβ3整合素。细胞穿透肽是一种具有膜转导能力的短肽，可以将生物活性物质转移到细胞中。反式激活转录（TAT）是最有效的细胞穿透肽之一，能够有效穿过血脑屏障和血视网膜屏障。因此，作者假设由iRGD和TAT修饰的脂质体可能增强药物渗透和对视网膜血管ECs的靶向递送。

图2 内皮Sting缺失减少了内皮迁移和增殖（摘自Biomaterials）

该研究检测了OIR小鼠视网膜中STING的表达水平，并测试了内皮特异性Sting敲除（Sting^ΔEC）是否可以缓解病理性血管生成。此外，作者设计了两种负载STING抑制剂（C-176）的滴眼液，一种用iRGD装饰，另一种用TAT和iRGD装饰，在OIR小鼠和原代培养血管ECs中测试了这两种滴眼液对血管生成的影响。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225003436?via%3Dihub

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