急性缺血性卒中(Acute ischaemic stroke, AIS)被认为是全球最常见的致死致残的原因之一，其治疗包括溶栓和机械血栓切除术，这些治疗仅使5%-10%的急性缺血性卒中患者受益。缺血性卒中后，严重的血脑屏障(blood–brain barrier, BBB)破坏和过度炎症会导致长期的神经功能缺损和功能恢复受损，脑微血管内皮细胞参与诱导严重的血脑屏障破坏和进行性炎症。因此，确定有效的药物来改善缺血性卒中后的内皮细胞功能可能对减轻AIS患者的BBB破坏和炎症至关重要。

SGLT2抑制剂恩格列净(empagliflozin, EMPA)是美国食品药品监督管理局批准的一种抗糖尿病药物，通过增加近端肾小管葡萄糖排泄发挥作用。最近的临床前和临床研究表明，EMPA具有降血糖以外的多种机制保护心脏和肾功能免受缺血/再灌注损伤。然而，对脑血管事件的进一步分析表明，卒中后EMPA治疗没有显著降低短暂性脑缺血发作或复发性、致残性或致死性卒中的风险。AIS患者是否能从EMPA治疗中获益仍是未知数。

2025年4月2日，山东大学齐鲁医院神经外科王东海教授团队在心脑血管疾病权威期刊Cardiovascular Research在线发表了题为“Pre-ischaemic empagliflozin treatment attenuates blood–brain barrier disruption via β-catenin mediated protection of cerebral endothelial cells”的研究论文，首次发现卒中前预防性应用SGLT2抑制剂恩格列净具有内皮细胞保护作用并减弱血脑屏障破坏。

王东海教授团队长期从事缺血性脑血管病(颈动脉粥样硬化、烟雾病以及缺血性卒中等)的基础与临床研究，在该领域研究中有一定积累，2025年1月截止至今发表了一系列研究论文(中科院一区TOP期刊为Theranostics、Cardiovascular Research、Journal of Neuroinflammation、Photoacoustics)。 

在本研究中，研究团队通过构建短暂的大脑中动脉闭塞小鼠模型(transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO)，在tMCAO手术前，每天向小鼠腹膜内注射EMPA (1、10或30 mg/kg)，持续7天。与溶剂组相比，卒中前EMPA (10或30 mg/kg)给药显著改善了卒中后神经功能，梗死体积显著减少。EMPA显著改善了经历tMCAO的小鼠在神经行为测试中的表现，如mNSS评分、足错率和转角实验。此外，在EMPA给药期间每天监测血糖和体重，在EMPA组和溶剂组之间没有观察到血糖水平和体重变化的差异。总的来说，这些数据表明，卒中前EMPA治疗可减少脑梗死面积，促进缺血性卒中后长期神经功能恢复，与血糖水平无关。 

研究团队进一步评估了急性缺血性卒中前给予EMPA是否可以保护卒中小鼠血脑屏障的完整性并减轻炎症，tMCAO小鼠展现了伊文思蓝渗漏的明显升高，但EMPA逆转了该效应。此外，在tMCAO诱导后1、3和7天均观察到了EMPA对血脑屏障的保护作用，即血管渗漏显著减少，脑水含量降低，粘附连接和紧密连接的蛋白水平可以明显维持。此外，血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和细胞间粘附分子1 (ICAM-1)的卒中后上调表达被抑制。相对于溶剂组，EMPA组中IL-1β、IL-6和TNF-α的转录表达水平显著降低。此外，EMPA显著降低了tMCAO小鼠脑缺血半暗带中IL-1β、IL-6和TNF-α的蛋白表达水平。

 

为了全面描述EMPA对血脑屏障的保护作用的潜在机制，研究团队对tMCAO后24 h获得的脑微血管段样品进行了RNA-seq分析，在用EMPA预处理的脑微血管中，β-catenin下游的32个基因的表达升高。进一步，研究团队证明了EMPA可以抑制β-catenin泛素化并促进β-catenin核转位，增强转录因子功能。上述EMPA的保护作用可以通过敲减β-catenin而减弱。XAV-939 (一种β-catenin信号传导途径抑制剂)的使用也可以抑制EMPA的保护作用。上述实验证明了β-catenin的抑制可消除EMPA对内皮细胞抗缺血再灌注损伤的保护作用。 

综上所述，急性缺血性卒中可以加速内皮细胞中β-catenin的泛素化降解并破坏Wnt/β-catenin信号介导的紧密连接蛋白表达。卒中后紧密连接蛋白(VE-cadherin、Occludin、claudin-5和ZO-1等)缺乏导致了血脑屏障的渗漏，促进水、血液成分和免疫细胞浸润进而加剧缺血性脑损伤。EMPA的卒中前预防性使用可以减弱急性缺血性卒中引发的血脑屏障的破坏和炎症，从而改善卒中后长期神经行为功能缺损。EMPA通过抑制β-catenin泛素化和增加β-catenin核转位进一步保护脑微血管内皮细胞的稳态。这项研究的结果提供了重要的临床前证据，可能为临床上应用EMPA治疗缺血性卒中患者的临床试验铺平道路。然而，需要进一步的研究来探索EMPA的治疗选择的时间窗口以及EMPA在老年卒中患者和糖尿病卒中患者中的疗效。 

与此同时，Cardiovascular Research杂志同期发表美国Weill Cornell医学院Feil Family脑和精神研究所的Karin Hochrainer博士针对本研究的专题评论“Keep your guard up: blood–brain barrier protection by empagliflozin after acute ischaemic stroke”，其评价该研究是一项令人兴奋的研究，将恩格列净作为治疗AIS的潜在新药，并且其疗效与患者是否为糖尿病状态无关。由于恩格列净是FDA批准的药物，大量数据已经验证了在人体中具有的安全性和耐受性，未来经过广泛的临床前实验探索恩格列净在中风中的疗效，将确保研究结果迅速转化为临床。该研究的其他亮点是恩格列净具有缓解卒中严重程度的潜力(且不考虑年龄和性别)，以及其在急性卒中期后的神经保护能力，提供了恩格列净作为AIS神经保护药物的强有力的临床前证据。 

本研究得到了山东省自然科学基金、山东大学临床研究项目、国家卫生健康委能力建设和继续教育中心神经介入项目基金和山东省重点研发计划的资助。

原文链接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/article/121/5/788/8104110?login=false

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