肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是一种高度侵袭性疾病，具有较高的死亡率。尽管近年来在治疗方面取得了一定进展，但对于非转移性MIBC患者，寻找最佳的治疗方案仍是临床面临的重大挑战。免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期MIBC治疗中已显示出显著的生存获益，并被批准用于辅助治疗。然而，在疾病早期阶段，尤其是新辅助治疗中的应用，其疗效和安全性仍需进一步探索。已有研究表明，ICI单药或与化疗联合用于MIBC新辅助治疗显示出一定的病理完全缓解（pCR）率，范围在29.4% - 46%。此外，近期一项III期临床试验显示，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助吉西他滨 - 顺铂在生存方面较单纯新辅助化疗有显著优势。本研究旨在评估阿维鲁单抗在MIBC新辅助治疗中的活性和安全性，并探讨其与标准新辅助化疗方案联合使用的效果，为未来III期临床试验提供依据。

方法

AURA Oncodistinct - 004是一项研究者发起、机构赞助的开放标签、多中心、随机、非比较性II期临床研究，在比利时和法国的八个中心进行。研究纳入年龄≥18岁、经组织学证实为尿路上皮癌或以尿路上皮成分为主的亚型（>50%）、临床分期为cT2 - cT4a且伴或不伴淋巴结转移（cN0 - cN1）、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1、无远处转移证据的非转移性MIBC患者。排除标准为有远处转移的患者。根据患者顺铂耐受性将患者分为两个队列。顺铂耐受患者被随机（1:1）分配至阿维鲁单抗联合剂量密集型甲氨蝶呤 - 长春花碱 - 阿霉素 - 顺铂（ddMVAC - A）组或阿维鲁单抗联合吉西他滨 - 顺铂（GC - A）组；顺铂不耐受患者被随机（1:1）分配至阿维鲁单抗单药治疗组（A）或阿维鲁单抗联合紫杉醇 - 吉西他滨（PG - A）组。阿维鲁单抗（10 mg/kg）每两周静脉注射一次，共四到六个周期。GC方案包括吉西他滨（1000 mg/m²静脉注射，第1天和第8天）和顺铂（70 mg/m²静脉注射，第1天），每三周一次，最多四个周期；ddMVAC方案包括甲氨蝶呤（30 mg/m²静脉注射，第1天）、长春花碱（3 mg/m²静脉注射，第2天）、阿霉素（30 mg/m²静脉注射，第2天）和顺铂（70 mg/m²静脉注射，第2天），每两周一次，最多四个周期，ddMVAC用药后24 - 48小时需给予皮下培非格司亭（6 mg），GC方案则根据研究者选择给予培非格司亭。顺铂不耐受队列中，阿维鲁单抗单药治疗最多四个周期，阿维鲁单抗联合紫杉醇 - 吉西他滨每四周一次，最多两个周期，紫杉醇（80 mg/m²静脉注射，第1天和第15天），吉西他滨（1000 mg/m²静脉注射，第1天和第15天）。所有治疗组均在最后一次新辅助治疗结束后3 - 6周由经验丰富的外科医生进行标准根治性膀胱切除术及双侧盆腔淋巴结清扫术，手术延迟时可额外给予一个周期阿维鲁单抗。主要终点为pCR，次要终点包括非肌层浸润性降期（<ypT2 N0）、不良事件、随机分组后12个月和36个月的事件无进展生存期（EFS）和总生存期（OS）。

研究结果

在顺铂耐受队列的可评估患者中，pCR率为55%（95% CI：44% - 66%），其中ypT0N0率为45%（95% CI：34% - 56%）。ddMVAC - A组pCR率为58%（95% CI：42% - 72%），GC - A组为53%（95% CI：37% - 68%）。截至数据截止日期（2024年10月20日），所有患者至少随访36个月，共报告51例死亡。顺铂耐受队列中，12个月和36个月EFS率分别为88%（95% CI：81% - 96%）和73%（95% CI：63% - 84%），OS率分别为93%（95% CI：88% - 99%）和77%（95% CI：68% - 87%），疾病进展是主要死亡原因（n = 10，53%）。ddMVAC - A组36个月OS率为87%（95% CI：76% - 98%），GC - A组为67%（95% CI：53% - 84%）。

在顺铂不耐受队列的可评估患者中，pCR率为23%（95% CI：14% - 36%），ypT0N0率为13%（95% CI：6% - 24%）。PG - A组pCR率为14%（95% CI：6% - 31%），A组为32%（95% CI：18% - 51%）。12个月和36个月EFS率分别为62%（95% CI：51% - 76%）和42%（95% CI：31% - 57%），OS率分别为80%（95% CI：70% - 91%）和45%（95% CI：34% - 61%），疾病进展是主要死亡原因（n = 29，91%）。探索性生存分析显示，各治疗组中达到pCR的患者OS显著优于有残留病灶的患者。

安全性分析

顺铂耐受队列中最常见的所有级别治疗相关不良事件（trAEs）包括乏力（n = 58，73%）、恶心（n = 37，47%）和厌食（n = 28，35%）。3 - 4级trAEs发生率为56%（44例），主要为血液学相关，与化疗有关。顺铂不耐受队列中最常见的trAEs包括乏力（n = 29，52%）、皮肤病变（n = 10，18%）和腹泻（n = 9，16%），7例患者发生3 - 4级trAEs。总体而言，4例（3%）患者发生3级免疫相关不良事件（irAEs）。无治疗相关死亡，无患者因不良事件未能接受手术。

结论

在顺铂耐受的非转移性MIBC患者中，阿维鲁单抗联合基于顺铂的新辅助化疗显示出良好的抗肿瘤活性，ddMVAC - A和GC - A组合的pCR率分别为58%和53%，3年OS率分别为87%和67%。ddMVAC - A方案具有可管理的毒性特征和较短手术等待时间，支持其在未来III期新辅助化疗 - 免疫治疗试验中作为化疗搭档的可行性。对于顺铂不耐受且目前无标准新辅助治疗方案的患者群体，阿维鲁单抗单药治疗显示出令人鼓舞的活性，但PG化疗联合阿维鲁单抗在此亚组中未带来额外益处。

原始出处

Blanc J, Carnot A, Barthélémy P, et al. Avelumab - based neoadjuvant therapy in patients with muscle - invasive bladder cancer(AURA Oncodistinct - 004): a phase 2 multicenter clinical trial. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2025;13:e012045.doi:10.1136/jtc - 2025 – 012045.

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