现代生活方式下，高热量饮食的普及显著增加了动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的全球负担。由于人体每日大部分时间处于餐后代谢状态，餐后外源性脂质的吸收、转运和清除效率直接影响心血管健康。然而，目前对高脂饮食后脂质代谢的精细调控机制仍不明确，亟需探索促进餐后脂质清除的有效策略。脂肪组织在维持餐后脂质稳态中发挥关键作用，其通过缓冲膳食脂质，防止循环中脂质过度堆积。脂肪组织巨噬细胞(ATMs)可通过吞噬外源性脂质，促进高密度脂蛋白(HDL)的生成，从而加速脂质循环与排泄。然而，这一过程的分子调控机制尚未完全阐明。

2025年4月28日，厦门大学附属心血管病医院刘彬彬/戴翠莲团队在Theranostics上以Research Article形式发表了题为“A small molecule esculetin accelerates postprandial lipid clearance involving activation of C/EBPβ and CD36-mediated phagocytosis by adipose tissue macrophages”的研究成果。研究揭示，天然小分子化合物秦皮乙素可通过结合并激活转录因子C/EBPβ，增强脂肪组织巨噬细胞中CD36介导的吞噬功能，从而加速餐后脂质在体内的清除过程。 

研究者采用为期三天的高脂饮食小鼠模型，系统评估了秦皮乙素对小鼠餐后脂质代谢的调控作用。结果表明，秦皮乙素显著提升了餐后血浆高密度脂蛋白胆固醇水平，其效能可与临床应用的他汀类药物匹伐他汀相当。代谢组学分析进一步揭示，秦皮乙素可重塑与胆汁介导的胆固醇排泄密切相关的血清代谢物谱，伴随胆汁中胆汁酸含量的显著升高。机制研究显示，该作用依赖于表达清道夫受体CD36的脂肪组织巨噬细胞特定亚群的富集及其吞噬活性的增强。切除附睾白色脂肪组织(epididymal white adipose tissue, eWAT)或药理性阻断CD36均可显著削弱秦皮乙素诱导的代谢效应，提示脂肪组织巨噬细胞在该过程中发挥关键介导作用。 

体外实验证实，秦皮乙素可通过CD36增强脂肪组织巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白(oxLDL)的摄取能力。为进一步探究其分子机制，研究者结合染色质可及性测序(ATAC-seq)与转录组测序(RNA-seq)发现，秦皮乙素通过激活关键转录因子C/EBPβ，诱导表观遗传学状态变化从而参与调控脂质代谢过程。敲除Cebpb可显著逆转秦皮乙素诱导的染色质可及性变化及相关转录反应，强调了C/EBPβ在介导秦皮乙素调控染色质结构与基因表达中的核心作用。此外，染色质免疫共沉淀(ChIP)分析显示，秦皮乙素可增强C/EBPβ与Cd36启动子区域的结合。 

利用太赫兹化学显微成像技术，研究者直接观测到秦皮乙素与转录因子C/EBPβ之间的物理相互作用，提示其可能通过直接结合调控C/EBPβ的功能。此外，体内实验进一步证实，秦皮乙素可显著增强脂肪组织巨噬细胞中C/EBPβ的表达和活性，支持其在介导秦皮乙素调控脂质代谢和表观遗传状态中的关键作用。 

本研究发现，秦皮乙素通过增强脂肪组织巨噬细胞中CD36介导的吞噬功能，促进高脂饮食摄入后脂质的清除，从而显著提升餐后高密度脂蛋白胆固醇水平，推动胆固醇的循环利用。与此同时，秦皮乙素还能上调胆汁中胆汁酸的含量，进一步加速餐后胆固醇的排出。机制研究表明，秦皮乙素可直接与转录因子C/EBPβ发生相互作用，增强其转录活性，从而调控其靶基因Cd36的表达，提升巨噬细胞的吞噬能力。综上所述，秦皮乙素通过多层级调控机制，促进胆固醇的逆向转运和胆汁排泄，对缓解餐后脂质紊乱、改善脂质代谢状态具有潜在的干预价值。 

厦门大学附属心血管病医院的刘彬彬副研究员、戴翠莲教授，以及日本冈山大学的王琎副教授为共同通讯作者；团队成员王港、李兆恺、倪威、叶恒为共同第一作者；共同作者包括厦门大学附属心血管病医院的王焱教授、沈阳药科大学的赵龙山教授和臧凌鹤教授等。

原文链接：

https://www.thno.org/v15p5910.htm

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